2023年AD研究大盘点：从19岁的AD患者研究再到5篇Cell封面论文

深究科学

2024-01-01 10:22发布于浙江科普领域创作者

导读

2023年，AD领域研究依旧热门，各项科研工作进展迅速。

首都医科大学贾建平教授发现一名19岁男孩确诊AD，引起全球关注；华山医院神经科郁金泰团队通过大规模的人群队列研究，发现人群痴呆风险的早期指标；厦门大学王鑫教授团队修正了经典的“淀粉样蛋白学说”，并提出阿尔茨海默病的治疗新靶点。

与此同时，MIT和哈佛大学的学者在Cell上发表5篇论文，通过对不同疾病阶段AD人脑样本的单细胞转录组、表观遗传组以及3D基因组图谱进行分析，为理解AD神经退行性病变机制提供了有力支持。

更值得一提的是，2023年年中，美国FDA批准了Biogen与卫材的AD药物Lecanemab，令行业振奋，由此我们邀请国内AD研究团队对近期科研成果进行分享，以期更好地促进交流合作。

周晨 | 整理

国内AD研究前沿盘点

2023年1月2日，西湖大学施一公团队在《细胞研究》（Cell Research）上发表了论文“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”，该论文被选为当期封面文章。

研究团队首次报道发现了一个能够特异性结合APOE4蛋白、而几乎不和APOE2蛋白结合的免疫检查点受体蛋白LilrB3。有媒体将这个发现称为“找到了阿尔兹海默症导致遗忘的‘机关’”。这一发现为我们理解阿尔兹海默症的发病机制，以及展开针对性的药物设计，迈出了突破性的一步。

明晚7点半，聚焦阿尔茨海默症，9位学者“围炉话AD”

2023年2月，首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平团队在知名期刊《阿尔兹海默杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上发表文章“A 19-Year-Old Adolescent with Probable Alzheimer’s Disease”，发现一名19岁男孩确诊AD。

文章中提到该患者在就诊两年前就已经难以集中注意力学习，一年以前开始出现明显的短期记忆丧失，如不记得前一天发生的事情，忘记自己东西放哪儿了……同时，他在阅读和反应方面也存在很大的困难。后来，患者的情况恶化到了不知道自己是否吃过东西。现在，患者已经因无力完成学业从高中退学。

为了确保诊断的可靠性，贾建平及其团队为患者进行了广泛的神经心理学量表测试、常规检查、影像学分析以及脑脊液分析等重要检查项目。检查结果显示患者整体记忆能力低于同年龄组的82%，脑部存在轻度萎缩，脑脊液部分数据异常。

2023年2月3日，中科院先进院叶克强教授团队在《Neuroscience Bulletin》发表了名为“C/EBPβ/AEP Signaling Drives Alzheimer’s Disease Pathogenesis”的文章，综述了阿尔茨海默病发病的神经信号通路。

目前在AD患者中，大约有2/3的患者都是女性，而女性相对男性更容易患AD的原因尚不清楚。研究团队发现，女性围绝经期激素的变化与女性AD的易感性密切相关。

在该综述中，研究人员总结了激活C/EBPβ/AEP神经信号通路在AD发病机制中的研究进展，并解释了FSH增高在促进女性AD发病中的作用和机制。

2023年4月26日，复旦大学附属华山医院神经科郁金泰团队在《阿尔茨海默氏痴呆》（Alzheimer’s Dementia）杂志上发表了一篇题为“Associations of blood cell indices and anemia with risk of incident dementia: A prospective cohort study of 313,448 participants”的文章。

研究人员利用UKB数据库中313,448名参与者的数据，全面探讨血细胞指数和痴呆症发病之间的关联，并利用孟德尔随机化（MR）分析来确定因果关系，探究不同指数对大脑结构的影响以研究其潜在机制。

2023年5月3日，厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队在《自然·神经科学》（nature neuroscience）期刊上发表的成果，修正了经典的“淀粉样蛋白学说”，并提出阿尔茨海默病的治疗新靶点。

王鑫教授团队历时4年，鉴定出了另一个对阿尔茨海默病至关重要的病理因子——β2-微球蛋白（简写为“B2M”），团队发现在阿尔茨海默病患者脑组织中，B2M可以和Aβ结合并加重其神经毒性，导致神经退行性病变和认知损伤。通过靶向清除B2M，或干扰B2M与Aβ的结合，就可以显著逆转患病小鼠的认知缺陷，B2M可能会成为阿尔茨海默病治疗的新靶点。

2023年5月15日，深圳湾实验室生物医学工程研究所郭腾飞课题组在神经病学领域权威期刊《神经学》（Neurology）上发表了题为“Association of APOE-ε4, Osteoarthritis,β-Amyloid, and Tau Accumulation in Primary Motor and Somatosensory Regions in Alzheimer’s Disease”的文章。

该文章阐述了APOE-ε4、骨关节炎、β-淀粉样蛋白斑块和Tau缠结沉积分别与AD发病和进展的关系，证实了骨关节炎疾病可能加速Aβ斑块聚集并诱发初级运动区和体感区中与Aβ相关的tau缠结沉积，为理解骨关节炎与AD发病风险相关的背后机理提供了影像学证据。

2023年5月26日，中国科学院大连化学物理研究所卿光焱和大连理工大学刘波领衔的研究团队在《科学进步》（Science Advances）上发表名为“Secreted endogenous macrosomes reduce Aβburden and ameliorate Alzheimer’s disease”的文章，提出了一种治疗AD的新视角。

研究团队发现人源小胶质细胞释放的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）与AD病理学相关，包括大EV（又称Macrosomes）和小EV。体外实验发现Macrosomes强烈抑制Aβ的聚集，挽救Aβ错误折叠诱导的细胞毒性；进一步在AD模型小鼠APP/PS1上发现其可减少Aβ斑块，改善AD小鼠的认知功能障碍。而小EV仅可轻微促进Aβ聚集，没有改善AD病理的作用。

蛋白质组学分析发现Macrosomes的作用来自于其携带几个神经保护蛋白，其中小膜内蛋白10-like蛋白2B（small integral membrane protein 10–like protein 2B，SIL2B）已被证明可以抑制Aβ的聚集。研究表明与小细胞外囊泡相比，Macrosomes富含多种神经保护蛋白，可以防止Aβ聚集，是Aβ内源性抑制剂蛋白的集合平台，这些抑制剂可以通过协同的方式治疗AD，为AD的治疗提供了全新的视角。

2023年6月，南京大学医学院附属鼓楼医院柏峰教授和美国亚利桑那大学凤凰城医学院Shenfeng Qiu（仇慎峰）教授团队在《神经科学通报》（Neuroscience Bulletin）上发表了题为“Disrupted Maturation of Prefrontal Layer 5 Neuronal Circuits in an Alzheimer’s Mouse Model of Amyloid Deposition”的研究论文，并且该论文成为了2023年第6期的封面文章。

研究团队对常用AD小鼠模型——5XFAD转基因小鼠的前额叶皮层（PFC）第5层（L5）神经元进行了详细的突触生理学表征检测，发现5XFAD转基因小鼠APP/PS1转基因突变形式的表达导致了突触的早期发育缺陷，这可能是年龄依赖性突触病理学和生命后期发生神经变性的重要因素。

2023年9月15日，浙江大学生命科学学院周如鸿教授团队在《自然通讯》（Nature Communications）发表题为“C3N Nanodots Inhibits Aβ Peptides Aggregation Pathogenic Path in Alzheimer's Disease”的论文，研究工作中报道了一种Aβ多肽聚集抑制剂：超小型C3N纳米点。

该项工作通过结合科学实验和多尺度理论计算，从分子、细胞、动物层面系统地研究了C3N纳米点抑制Aβ多肽聚集，干预AD小鼠病理过程的生物学效应及详细的分子机制，研究表明，C3N纳米点可减轻Aβ聚集诱导的神经元细胞毒性，降低全脑Aβ肽水平，并有效阻止AD小鼠的突触损失，由此显著改善 APP/PS1 双转基因雄性AD小鼠的行为缺陷。研究为开发高效、低毒的抗AD药物提供了重要新思路。

2023年10月19日，梅奥诊所/香港科技大学卜国军团队在《自然免疫学》（Nature Immunology）发表题为“Cell-autonomous effects of APOE4 in restricting microglial response in brain homeostasis and Alzheimer’s diseas”的研究论文，证明了apoE3介导的小胶质细胞激活和功能的细胞自主效应，而APOE4会否定这些效应。

APOE3在小胶质细胞/CAMs中的表达可以改善认知功能，增加淀粉样斑块周围的小胶质细胞，减少淀粉样蛋白病理和相关毒性，而APOE4的表达损害脂质代谢或对这些结果没有影响。单细胞转录组分析显示APOE3表达后抗原呈递和干扰素通路增加。相反，APOE4表达下调补体和溶酶体途径，促进应激相关反应。

在小鼠内源性APOE存在的情况下，小胶质细胞APOE4加剧了淀粉样蛋白病理。最后，作者观察到淀粉样斑块周围Lgals3阳性反应的小胶质细胞减少，APOE4人脑和诱导多能干细胞来源的小胶质细胞中脂滴积累增加。该研究确定了小胶质细胞/ CAM表达的APOE在脑功能和淀粉样蛋白病理发展中的关键同工型依赖性作用，为APOE4如何大大增加AD风险提供了新的见解。

2023年11月9日，江南大学匡华、徐丽广及胥传来研究团队在《自然老化》（Nature Aging）发表题为“Chiral nanoparticle-remodeled gut microbiota alleviates neurodegeneration via the gut-brain axis”的研究论文，揭示了口服手性金纳米颗粒与AD小鼠肠道微生物群之间的相互作用。

口服手性金纳米颗粒通过改变肠道微生物组组成和增加肠道代谢物吲哚-3乙酸（与年龄匹配的对照组相比，血清和脑脊液中的吲哚-3乙酸含量较低），恢复AD小鼠的认知能力，改善淀粉样蛋白-β和过度磷酸化的tau病理。口服吲哚乙酸能够穿透血脑屏障，减轻AD小鼠的认知能力下降和包括神经炎症在内的病理。这些发现为改善神经炎症和治疗神经退行性疾病提供了一个有希望的治疗靶点。

2023年11月20日，浙江大学公共卫生学院、浙江大学附属第二医院刘足云教授团队在《衰老细胞》（Aging Cell）杂志上发表题为“Integrative multi-omics analysis reveals the critical role of the PBXIP1gene in Alzheimer's disease”的研究，通过多组学发现PBXIP1及其相关通路在AD病理生理过程中发挥了重要作用。

研究发现，DNAm时钟与AD的神经病理学特征显著相关；m108是与衰老和AD密切相关的基因模块；PBXIP1是m108的关键基因，并在蛋白质水平上与衰老和AD神经病理学特征显著相关；PBXIP1与AD的关系在独立数据集中仍然稳健。

2023年11月，中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院基础学院）人体解剖与组织胚胎学系马超教授课题组于《大脑病理学》（Brain Pathology）杂志在线发表“Reduced neurogenesis in human hippocampus with Alzheimer’s Disease”文章，为成人海马区神经细胞能够新生提供了有力证据。

AD海马神经发生减少示意图

随着AD进展，海马区神经母细胞、未成熟以及早期成熟的齿状颗粒细胞数量显著减少；但令人意外的是，AD人脑样本中神经干细胞的总数量并未发现明显改变，不过受Notch和BMP信号通路调控，其更倾向于“休眠状态”，不易被激活，而上述异常改变均与AD神经病理学改变密切相关。

该研究一方面为成人脑海马区存在神经发生提供了最直接的形态学证据，另一方面揭示了一个潜在的AD发病机制——神经干细胞“过度休眠”，为痴呆症等神经退行性疾病的早期诊断和防治提供了新的思路。

2023年12月，由陆军军医大学王延江教授、首都医科大学吉训明教授、英国华威大学Boltze Johannes教授与美国马里兰大学医学院Piotr Walczak教授领衔，联合全球三十余位AD领域知名专家学者，共同在《神经保护》（neuroprotection）发表题为“Alzheimer's Disease Neuroprotection Research Initiative”的AD神经保护研究倡议。

该倡议提出，AD患者脑内广泛发生的神经退行性变是中枢（神经炎症、血脑屏障破坏、脑白质损伤、能量代谢异常等）和外周（糖尿病、肝肾功能异常等）多种致病因素共同作用的结果。

为实现AD的有效干预，有必要做到以下几点：

① 对导致神经退行性变的各种机制进行全面的研究，包括可以实现从细胞到整个系统水平的分子事件表征的影像学技术开发；

② 寻找针对不同神经退行性变机制的神经保护干预靶点；

③ 针对不同亚型AD患者，筛选不同神经保护干预策略的最优组合，实现AD患者的精准治疗。

本倡议旨在呼吁全球同行加强多学科交叉的协作研究，共同开发系统性的神经保护策略，全方位改善AD病理过程，以最终实现恢复AD患者认知功能这一临床目标。

2023年12月12日，中国药科大学丁杨及周建平共同通讯在PNAS上发表题为“Nasal delivery of polymeric nanoDisc mobilizes a synergy of central and peripheral amyloid-β clearance to treat Alzheimer’s disease”的研究论文。

该研究使用模拟Aβ抗体的盘状的高密度脂蛋白（high-density lipoproteins，HDL-Disc）进行Aβ从中枢到外周分解代谢的定向通量，具有良好的安全性和临床转化潜力。在结构上，HDL-Disc组装体（polyDisc）是通过壳聚糖衍生物聚合制备的。polyDisc经鼻腔给药后，对微酸性的鼻腔微环境做出反应，与粘附在黏膜层的壳聚糖衍生物解聚成无载体HDL-Disc，可逆地打开紧密连接，帮助HDL-Disc穿透嗅觉通路进入大脑。

HDL-Disc捕获Aβ进入小胶质细胞进行中枢清除或将Aβ转运出脑以进行肝脏介导的代偿性分解代谢。对于协同治疗，polyDisc鼻腔给药可有效降低APPswe/PS1dE9转基因AD小鼠脑内Aβ负荷97.3 %和血管Aβ负荷73.5 %，改善神经损伤，挽救记忆缺陷，并提高安全性，尤其是血管安全性。

总之，本设计为开发Aβ抗体模拟物以调动中枢和外周Aβ清除的协同作用治疗AD提供了概念上的证明。

国际AD研究前沿盘点

2023年3月6日，纽约大学的研究者们在《自然·神经科学》（Nature neuroscience）发表的一篇名为“Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer’s disease model mice”的论文。论文中指出，40Hz光刺激可能不是调控大脑深层结构活动的有效机制，至少就AD个体的多样化病理表现而言，它可能不是一种能够普遍起效的方法。

此前蔡立慧团队的40Hz以无创、安全且效果好的优势成为了AD治疗的新星，但研究团队发现，40Hz光并不能诱导两种AD模式小鼠脑内的γ波，也无法清除小鼠脑内的β淀粉样蛋白（Aβ），40Hz是否有效仍有待观察。

2023年3月9日，华盛顿大学医学院的科学家们在《自然》（Nature）上发表了一项名为“Microglia-mediated Tcell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”的研究，揭示了小胶质细胞（Microglia）如何与T细胞“合作”，共同驱动神经退行性病变。

近年来，免疫系统在阿尔茨海默病进程中的作用开始受到关注，其中小胶质细胞更是得到了深入研究。

为了揭示免疫细胞在神经退行性病变中的作用，该论文分析了Aβ和Tau两种阿尔茨海默病小鼠模型。通过分析Aβ和Tau两种阿尔茨海默病小鼠模型中的免疫细胞，研究团队惊奇地发现在脑萎缩的Tau 阿尔茨海默病小鼠模型海马、梨状皮层等脑区，除了小胶质细胞发生显著变化外，以T细胞为代表的获得性免疫细胞同样大量富集在神经纤维缠结神经元周围，并且和脑萎缩显著正相关。

论文第一作者陈晓颖博士介绍道，该研究揭示了神经免疫微环境在阿尔茨海默病中的作用机制，探索了神经受损的原因，为神经退行性病变的干预提供了全新的视角和手段。

2023年4月6日，北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）宋娟课题组博士后李亚东（现为上海交通大学医学院松江研究院研究员）、罗艳佳（共同第一作者，现为上海交通大学医学院第九人民医院研究员）等在《干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上发表了题为“Activation of hypothalamic-enhanced adult-born neurons restores cognitive and affective function in Alzheimer's disease”的文章，在调控成年海马新生神经元改善AD认知情感障碍方向取得重要研究进展。

研究人员进一步探索激活SuM环路修饰的海马新生神经元改善记忆的机制。通过蛋白质组学的筛选和脑片电生理、光纤钙信号和组织化学等方法的验证，证明海马神经元突触可塑性的增强、神经元活性的增加以及小胶质细胞对淀粉样斑块的内吞作用可能是改善记忆的关键机制。

2023年8月21日，加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego，UCSD）医学院的研究人员在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表名为“Circadian modulation by time-restricted feeding rescues brain pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease, Cell Metabolism”的文章，发现按时间限制进食的小鼠表现出记忆力的改善，并减少了大脑中淀粉样蛋白的积累。作者表示，这些发现可能会导致进一步的人体临床试验。

在小鼠身上进行的一项新研究表明，有可能通过限时进食来纠正阿尔茨海默病中出现的昼夜节律中断，限时进食是一种间歇性断食（Intermittent fasting），重点是限制每天的进食时间，而不限制食物的摄入量。

2023年9月14日，比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 团队在国际顶尖学术期刊《科学》（Science）上发表了题为“MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’ s disease”的研究论文。

该研究表明，在移植了人类或小鼠神经元的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，只有人类神经元表现出严重的阿尔茨海默病病理，包括神经原纤维缠结和神经元坏死性凋亡。而长链非编码RNA-MEG3在阿尔茨海默病病变的人类神经元中被强烈上调，通过药理或遗传学手段下调MEG3，可挽救异种移植人类神经元中的神经元丢失。

这一发现揭示了人类神经元对阿尔茨海默病的独特易感性，并提示了阿尔茨海默病的潜在治疗靶点。

2023年9月28日，来自MIT和哈佛大学的团队在Cell上发表5篇封面研究论文（其中四篇论文蔡立慧和Manolis Kellis为共同通讯作者）不同疾病阶段AD人脑样本的单细胞转录组、表观遗传组以及3D基因组图谱，为理解AD神经退行性病变机制，鉴定AD潜在治疗靶点提供了有力支持。

Hansruedi Mathys的团队通过snRNA-seq分析427个尸检脑组织中超过230万个细胞核，生成一个老年人前额叶皮层的完整细胞转录组图谱；Xu Shen Xiong的团队通过迭代计算框架整合了snRNA-seq和snATAC-seq数据，构建了AD脑内详细的转录组和表观基因组图谱；Na Sun的团队采集了443个尸检脑组织样品（138个早期AD，79个晚期AD和226个对照）的6个脑区，通过snRNA-seq方法分析了152459个小胶质细胞单核小胶质转录组和表观基因组，确定了12种不同状态的小胶质细胞；Evan Z. Macosko团队收集了52份因正常压力脑积水（Normal pressure hydrocephalus, NPH）接受手术的患者的活检脑组织，填补了AD患者大脑在活检状态下的单细胞数据库空缺。

2023年10月3日，威尔康奈尔医学院的研究人员在《分子神经变性》（Molecular Neurodegeneration）杂志上发表了名为“Border-associated macrophages promote cerebral amyloid angiopathy and cognitive impairment through vascular oxidative stress”的文章，证明了 β-淀粉样蛋白是如何与大脑中免疫细胞上的蛋白质受体相互作用的。这会引发血管损伤和神经变性。

这一发现可能有助于研究人员了解阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等疾病是如何发展为失智症的，这两种疾病经常同时存在，该研究还发现了急需的治疗方法。

2023年月11月1日，卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet，KI）的研究人员在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上发表一项名为“Mitochondrial hypermetabolism precedes impaired autophagy and synaptic disorganization in App knock-in Alzheimer mouse models”的研究报告，称阿尔茨海默病发展的早期阶段是大脑海马区代谢增加。这一发现为早期干预提供了新的潜在方法。

研究人员表明，线粒体的代谢增加是这种疾病的早期指标。这项研究背后的团队使用了以与人类相似的方式发展出阿尔茨海默病病理的小鼠。在年轻小鼠的新陈代谢增加之后，细胞再循环系统被破坏（这一过程被称为自噬）导致了突触变化，这一发现获得了 2016 年的诺贝尔生理学或医学奖。

2023年11月15日，麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）皮考尔学习和记忆研究所（Picower Institute for Learning and Memory）的研究人员在《神经胶质》（Glia）杂志上发表了名为“iPSC‐derived microglia carrying the TREM2 R47H/+ mutation are proinflammatory and promote synapse loss”的论文，详细说明了这种TREM2 R47H/+突变如何破坏小胶质细胞的功能，并解释了它是如何产生更高的风险的。

TREM2 R47H/+突变改变了大脑免疫细胞（即小胶质细胞）中的一种蛋白质，可以使人们患阿尔茨海默病的风险增加三倍，而这项研究为小胶质细胞功能障碍增加阿尔茨海默病风险提供了明确的证据。

2023年12月，英国剑桥医学研究委员会（MRC）分子生物学实验室领导的研究团队发表在国际杂志《自然》（Nature）上题为“TAF15 amyloid filaments in frontotemporal lobar degeneration”的研究报告，科学家们在额颞叶痴呆症病例中确定了蛋白质TAF15的聚集结构。

额颞叶痴呆是由大脑额叶和颞叶的退化所引起的，这两个大脑部位控制着机体的情绪、个性、行为以及言语和对词语的理解，其发病往往要比阿尔兹海默病更加年轻，研究人员确定了一种特殊蛋白的聚集结构，这种蛋白质或有望未来帮助科学家们开发诊断测试技术和疗法。

参考资料

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11.编辑精选｜全球30余位专家学者发出联合倡议，呼吁加速阿尔茨海默病（AD）的神经保护机制及策略研究.Neuroprotection神经保护.
12.19岁少年确诊AD综合症，“老年痴呆”开始年轻化了？.深究科学.
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14.【Aging cell】浙江大学刘足云团队成果，多组学联合分析发现阿尔茨海默病和衰老时钟的关键基因. 循证转化医学.
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25.淀粉样蛋白积聚和神经变性中新的罪魁祸首.CAAD.
26.管住嘴，打破阿尔茨海默病恶性循环！《细胞》子刊发现间断禁食有巨大潜力.CAAD.

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