*仅供医学专业人士阅读参考
2022年8月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd）上市，用于治疗存在HER2突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者[1]。
这是自2004年在肺癌发现HER2突变以来[2]，首个获批治疗HER2突变肺癌的药物。截至发稿时，T-DXd仍是唯一由FDA批准用于治疗HER2突变肺癌的抗HER2药物，这象征着HER2突变这一罕见靶点在肺癌领域成功迈向精准治疗时代。
要充分理解这一突破的深远意义，我们需回溯HER2在肺癌中的角色。在肺癌中，HER2变异主要有突变、扩增和过表达三种形式，其中HER2突变已被证明是肺癌的关键驱动因素，也是T-DXd等药物研发的关键靶点。
HER2突变与肺癌
2004年，英国桑格研究所的研究人员在Nature上发表了一篇文章。他们在对120例原发肺癌组织的HER2展开测序之后，发现4%的肿瘤组织中HER2激酶结构域存在基因突变，在腺癌亚型中，突变比例高达10%[2]。这项研究成果，意味着一个新的肺癌分子亚型诞生。
HER2是HER（ERBB）家族的四个成员之一，其他三个是HER1（即EGFR）、HER3和HER4。自1984年被首次发现[3]，HER2就迅速吸引了肿瘤学家的注意。HER2作为跨膜蛋白受体，由胞外结构域（配体结合位点）、跨膜结构域和胞内结构域（激酶活性）三部分组成。与其他家族成员不同，目前还没有发现HER2的配体[4]。
在生理条件下，其他三个HER家族成员与配体结合后发生构象变化，而始终保持活性构象的HER2能够与EGFR、HER3和HER4分别形成异源二聚体，随后触发细胞内受体酪氨酸残基的磷酸化，并激活与细胞生长、分化和存活有关的多种下游信号通路，例如Ras/Raf/MAPK和PI3K/Akt/mTOR等[5,6]。
值得一提的是，HER3几乎不具备酪氨酸激酶活性，因此其信号传递依赖于与其他家族成员形成异源二聚体，它与缺乏配体结合功能的HER2之间存在互补关系，所形成的异源二聚体在相互作用强度、配体诱导的酪氨酸磷酸化和下游信号传导方面最为强效[7-9]。
早在2006年，研究人员即证实了HER2突变在肺癌形成中的驱动作用。与野生型HER2相比，突变后的HER2导致更显著的信号激活、细胞增殖和侵袭性[11,12]。
HER家族信号通路（红色虚线框出的为HER2的同源或异源二聚体）[10]
在肺癌患者中，HER2基因突变的发生率介于2%和4%之间，亚洲患者这一比例相对较高[13]。从HER2突变肺癌患者的临床特征来看，主要是女性、不吸烟、年纪较轻的患者，而且容易出现脑转移，预后较差[14]。
2022年，中国医学科学院北京协和医学院的研究团队揭示了HER2突变NSCLC患者中的显著异质性[15]。在NGS检测的210例中国患者样本中，发现了近40种HER2突变亚型，其中绝大多数为20号外显子插入，占比83.9%：以A775_G776insYVMA（后文简写为HER2YVMA，占比56.7%）亚型最为常见，随后是G776delinsVC（10.2%）和P780_Y781insGSP（9.8%），其他20号外显子插入占比为7.2%。除20号外显子插入突变以外，还存在多种点突变亚型。
2022年发表在ESMO open上《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》指出为全面检出HER2突变，推荐NGS作为HER2突变的优选检测手段[16]，ARMS-PCR检测往往会造成多种HER2突变亚型的漏检，从而影响治疗决策的准确性。
HER2突变热点[15]
从机制上来看，HER2YVMA插入突变引发了HER2蛋白的α-C螺旋和磷酸结合环（P-loop）的空间构象变化，从而增强激酶活性。这种变化导致ATP结合口袋变得狭窄，形成空间位阻，阻碍了大多数泛HER-TKIs与之有效结合，大量临床研究也发现HER2YVMA患者接受泛HER-TKI临床反应通常不佳[17-19]。
此外，HER2突变的强异质性会导致不同亚型的结合口袋大小各异，或影响TKI与某些亚型的有效结合[20]，潜在增加了小分子药物研发的复杂度。
左：HER2YVMA（蓝色）和野生型HER2（黄色）的3D模型，红色为插入的YVMA[19]
右：不同亚型的HER2突变结合口袋体积差异[20]
HER2扩增/过表达与肺癌
在乳腺癌中，HER2扩增/过表达具有明确的生物学和临床意义，围绕它们的抗HER2治疗也取得了显著成就。然而，当我们转向肺癌，这两种HER2变异的角色和影响变得不那么明确。另外，与乳腺癌中HER2扩增通常导致过表达的情况不同，NSCLC中的这两种变异相关性似乎并不显著[13]。
1） 扩增
据统计，肺癌患者的HER2扩增频率大约在1.4%-22%[13]。从发生时间来看，HER2扩增可以分成两类，一种是原发性扩增；另一种是对EGFR-TKI耐药的获得性扩增，发生率在10-15%[12]。从目前的研究数据来看，HER2扩增对于NSCLC的预测/预后价值尚不明确[21]。
HER2基因拷贝数增加的方式有两种：一种是HER2所处的17号染色体数量没有变化，仅HER2的拷贝数发生了倍增；另一种是17号染色体数量增加，导致HER2的拷贝数增加。
判断HER2扩增与否主要依赖荧光原位杂交（FISH）技术测量的HER2基因拷贝数与该基因所在的第17号染色体着丝粒（CEP17）的比值（HER2/CEP17）来确定。然而在肺癌中，对于HER2扩增的具体定义尚未形成统一标准。
上：HER2基因（红色）拷贝数增加的两种机制
下：FISH成像结果，红色是HER2基因，绿色是17号染色体着丝粒
《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》中借鉴了乳腺癌中的标准，将HER2扩增定义为HER2/CEP17比值达到或超过2和/或基因拷贝数大于6。但需要注意的是，参考乳腺癌中的这一定义对于肺癌来说可能并不适宜。未来需要进一步研究和讨论肺癌中HER2扩增的标准，以确保诊断的准确性和治疗的有效性。
2） 过表达
与扩增相比，HER2过表达的概念要好理解的多。简单来说，就是HER2蛋白表达水平升高，导致癌细胞表面的HER2受体与正常情况相比增加数十倍乃至百倍。既往有研究发现，HER2过表达可能与NSCLC细胞的增殖和侵袭有关[22]。一些荟萃分析数据也表明，HER2过表达是肺癌预后不良的标志，尤其是在小细胞肺癌、腺癌和早期NSCLC中[23]。
HER2蛋白过表达示意图（右）
免疫组织化学（IHC）方法通常作为检测HER2过表达的标准方法。与扩增相似，对HER2过表达肺癌的定义也缺乏统一的标准。目前《非小细胞肺癌HER2变异检测共识》对肺癌HER2过表达的定义主要参考了乳腺癌的标准，将IHC 2+（与乳腺癌不同的是，检测为IHC 2+时无需FISH确认）或3+定义为HER2过表达肺癌 [16]。
虽然HER2扩增和过表达的标准在肺癌中暂未达成共识，但未来随着这两种变异在肺癌的临床意义和治疗策略逐渐明晰，有必要探索肺癌中的定义标准，以更准确地指导临床治疗和研究。
肺癌的抗HER2治疗
在中国，针对HER2突变NSCLC患者的治疗药物尚未获批，这类患者缺乏有效的治疗手段。
目前NCCN和CSCO指南推荐HER2突变NSCLC患者一线标准治疗方案参考驱动基因阴性患者的治疗，主要为化疗、化疗联合免疫或抗血管治疗。
然而，一项由中国医学科学院北京协和医学院团队发布的真实世界研究显示[15]，一线接受这些治疗方案的患者总体客观缓解率（ORR）仅为17%-29%，中位无进展生存期（PFS）为4.0-5.6个月。其中化疗联合免疫治疗的ORR仅29%，中位PFS仅5.2个月，与单独化疗相比并无显著差异（5.2 vs 4.03个月，p=0.20）。研究人员认为，这可能与HER2外显子20插入突变肺癌的肿瘤突变负荷（TMB）低和较少共突变的特征有关，这一点与EGFR突变NSCLC较为相似[24]。
左：不同疗法的PFS[15]；
右：HER2外显子20插入突变的TMB水平[24]
而一线治疗进展后，传统的化疗手段疗效不佳，ORR仅在10%左右，PFS不足5个月[25,26]。
在HER2突变肺癌的TKI探索性治疗中，从下图可以看出，总体上TKI带来的ORR也没有超过30%，中位PFS约3-6.9个月[27]，疗效不尽如人意。
TKI和ADC药物治疗HER2突变NSCLC的疗效[27-29]
抗体偶联药物（ADC）的出现，是HER2突变NSCLC治疗史上的里程碑事件。截止发稿日，T-DXd是首个且唯一由FDA批准用于二及后线治疗HER2突变NSCLC患者，为该类患者提供新的治疗选择。
在DESTINY-Lung02研究中，T-DXd二线及后线治疗HER2突变NSCLC患者表现出优异的临床疗效，5.4mg/kg剂量治疗组的ORR为49%，中位PFS达到9.9个月，中位缓解持续时间（DoR）达16.8个月，疗效与6.4mg/kg组相当[29]。进一步的亚组分析显示，亚洲患者5.4mg/kg剂量下治疗的ORR达50.8%，中位PFS达到10.8个月[30]。基础研究数据表明HER2突变肿瘤对ADC药物敏感的原因在于HER2突变能够促进HER2受体-ADC复合物内吞，从而内化更多细胞毒性药物以杀死癌细胞[31]。
值得期待的是，目前T-DXd二线及后线治疗HER2突变NSCLC的II期临床研究正在国内开展（DESTINY-Lung 05）；此外，T-DXd对比铂类、培美曲塞和帕博利珠单抗用于一线治疗HER2突变不可切除的、局晚期或转移性NSCLC的III期临床研究也正在全球范围内展开（DESTINY-Lung 04）。
展望未来，ADC类药物在HER2突变NSCLC患者的标准治疗道路上展现出巨大潜力。同时，对于HER2扩增/过表达在肺癌中的生物学本质、治疗策略以及诊断标准的深入研究，或有望改善广大HER2变异患者的临床治疗结局。
编号CN-20231229-00003
参考文献：
[1].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung
[2].Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature. 2004;431(7008):525-526. doi:10.1038/431525b
[3].Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature. 1984;312(5994):513-516. doi:10.1038/312513a0
[4].Yarden Y, Pines G. The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nat Rev Cancer. 2012;12(8):553-563. doi:10.1038/nrc3309
[5].Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(2):127-137. doi:10.1038/35052073
[6].Kumagai S, Koyama S, Nishikawa H. Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling. Nat Rev Cancer. 2021;21(3):181-197. doi:10.1038/s41568-020-00322-0
[7].Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer. 2009;9(7):463-475. doi:10.1038/nrc2656
[8].Jura N, Shan Y, Cao X, Shaw DE, Kuriyan J. Structural analysis of the catalytically inactive kinase domain of the human EGF receptor 3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(51):21608-21613. doi:10.1073/pnas.0912101106
[9].Ricciardi GR, Russo A, Franchina T, et al. NSCLC and HER2: between lights and shadows. J Thorac Oncol. 2014;9(12):1750-1762. doi:10.1097/JTO.0000000000000379
[10].Kumagai S, Koyama S, Nishikawa H. Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signalling. Nat Rev Cancer. 2021;21(3):181-197. doi:10.1038/s41568-020-00322-0
[11].Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, et al. HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer Cell. 2006;10(1):25-38. doi:10.1016/j.ccr.2006.05.023
[12].Yu Y, Yang Y, Li H, Fan Y. Targeting HER2 alterations in non-small cell lung cancer: Therapeutic breakthrough and challenges. Cancer Treat Rev. 2023;114:102520.
[13].Zhang S, Wang W, Xu C, et al. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023;14(1):91-104. doi:10.1111/1759-7714.14743
[14].Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100260
[15].Yang G, Yang Y, Liu R, et al. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022. doi:10.1177/17588359221082339
[16].Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022;7(1):100395. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100395
[17].Kris MG, Camidge DR, Giaccone G, et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol. 2015;26(7):1421-1427. doi:10.1093/annonc/mdv186
[18].Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers [published correction appears in Nature. 2019 Feb;566(7745):E11-E12]. Nature. 2018;554(7691):189-194. doi:10.1038/nature25475
[19].Robichaux JP, Elamin YY, Tan Z, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nat Med. 2018;24(5):638-646. doi:10.1038/s41591-018-0007-9
[20].Robichaux JP, Elamin YY, Vijayan RSK, et al. Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity [published correction appears in Cancer Cell. 2020 Mar 16;37(3):420]. Cancer Cell. 2019;36(4):444-457.e7. doi:10.1016/j.ccell.2019.09.001
[21].Yu X, Ji X, Su C. HER2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Clinicopathologic Features, and Emerging Therapies. Front Oncol. 2022;12:860313. doi:10.3389/fonc.2022.860313
[22].Chi F, Wu R, Jin X, Jiang M, Zhu X. HER2 induces cell proliferation and invasion of non-small-cell lung cancer by upregulating COX-2 expression via MEK/ERK signaling pathway. Onco Targets Ther. 2016;9:2709-2716. doi:10.2147/OTT.S96197
[23].Liu L, Shao X, Gao W, et al. The role of human epidermal growth factor receptor 2 as a prognostic factor in lung cancer: a meta-analysis of published data. J Thorac Oncol. 2010;5(12):1922-1932. doi:10.1097/jto.0b013e3181f26266
[24].Tan AC, Saw SPL, Chen J, et al. Clinical and Genomic Features of HER2 Exon 20 Insertion Mutations and Characterization of HER2 Expression by Immunohistochemistry in East Asian Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200278. doi:10.1200/PO.22.00278
[25].Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18(10):2095-2103. doi:10.1200/JCO.2000.18.10.2095
[26].Mazières J, Barlesi F, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016;27(2):281-286. doi:10.1093/annonc/mdv573
[27].Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022;40(7):693-697. doi:10.1200/JCO.21.02550
[28].Iwama E, Zenke Y, Sugawara S, et al. Trastuzumab emtansine for patients with non-small cell lung cancer positive for human epidermal growth factor receptor 2 exon-20 insertion mutations. Eur J Cancer. 2022;162:99-106. doi:10.1016/j.ejca.2021.11.021
[29].Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863. doi:10.1200/JCO.23.01361
[30].Goto Y, Goto K, Kubo T, et al. 510MO Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Asian patients (Pts) with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Subgroup analysis of DESTINY–Lung02 (DL-02). Annals of Oncology, 2023, 34: S1666-S1667. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.589
[31].Li BT, Michelini F, Misale S, et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020;10(5):674-687. doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0215
本文作者丨BioTalker