齐鲁与瑞博超7亿元合作，焕发国产PCSK9 siRNA商业化新机遇！

齐鲁制药在核酸疗法领域的布局

随着重磅药物的问世，潜在市场逐渐拓宽以及关键技术完成突破，小核酸这项新技术吸引着MNC，以及中国大型制药企业的目光。

齐鲁制药至今已在mRNA及核酸药物深入布局。目前建成的核酸疫苗或药物技术平台，可支持mRNA和siRNA药物药物发现及临床前研究，而纳米药物技术平台可赋能mRNA和siRNA。

通过自主搭建的siRNA技术平台，公司探索的疾病领域有抗感染、遗传性疾病、代谢性疾病等等。

在小核酸药物管线引进方面，齐鲁曾在2021年以最高2.85亿美元的价格引进Arbutus引进siRNA疗法AB-729，用于治疗或预防乙型肝炎。目前，AB-729（imdusiran）正在进行多个2a期组合疗法临床开发，研究显示：无论剂量、用药间隔、乙肝e抗原（HBeAg）或HBVDNA状态如何，AB-729均能够对乙肝表面抗原（HBsAg）水平带来强劲且可比较的调降能力；当停用AB-729和核苷类疗法（NA）后，9名中有7名受试者的HBsAg和HBVDNA持续下降。此外，该药物具有良好的安全性和耐受性。

此次齐鲁制药引进的瑞博RBD7022，是国产唯一进入临床I期靶向PCSK9的siRNA药物，目前国内PCSK9小核酸药物仅诺华Inclisiran今年获批上市，半年一针的定价为9988元/针，远低于其他获批市场定价，冲击着其他在研靶向PCSK9药物的商业化前景。

抗PCSK9小核酸的研发管线

齐鲁制药集团凭借强大的商业化能力及研发实力，广泛布局成熟靶点follow药物，近些年在follow药物的推广上收获不断。公司代表性生物类似药贝伐珠单抗上市之后实现快速增长，2022年销售额为37.69 亿元，占比达到55.33%。2023年5月，齐鲁的奥拉帕利片获批，成为国内首款奥拉帕利片仿制药。原研阿斯利康奥拉帕利去年全球销售额超过25亿美元，国内院内市场销售额超10亿元；另一款PARP抑制剂百济神州的帕米帕利在2022年销售额仅为546万美元。除此以外，近期，齐鲁制药的阿柏西普眼内注射溶液获批上市，这是国内首个获批的阿柏西普生物类似药；2022年阿柏西普销售额为96.47亿美元，是全球销售额最高的抗VEGF眼科药物。

针对此次与瑞博的合作，齐鲁制药集团副总裁兼全球创新研发体系总经理陶维康博士表示：“齐鲁制药正在努力建设业界领先的创新药研发管线，我们正在包括心血管等在内的慢病治疗领域持续发力，针对未满足的临床需求不断拓展和完善我们在不同治疗领域的产品管线。瑞博生物是中国小核酸制药的领跑者，能够与瑞博生物携手合作，用本土创新惠及广大中国患者，我们感到十分高兴，期待与瑞博生物在小核酸领域强强联合，快速推进这一极具前景的创新药物上市，开拓中国市场，实现合作共赢。”

关于抗PCSK9小核酸

PCSK9又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1（NARC1），是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。PCSK9蛋白由信号肽（包括30个氨基酸）、前结构域（122个氨基酸）、催化结构域（299个氨基酸）和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域（279个氨基酸）组成。目前发现PCSK9有两种基因变异，即功能获得型突变和功能缺失型突变。其中PCSK9功能获得型突变与家族性高胆固醇血症和心血管疾病有关；相反，功能缺失型突变者的LDL-C水平更低，心血管疾病发生率也更低。

图片来源：ScienceDirect

大部分的LDL颗粒通过肝细胞膜表面的LDL-R进行清除。LDL和LDL-R结合后形成复合物被内吞，由于PH值下降，LDL和LDL-R复合物会发生分离，释放LDL-R返回细胞膜表面再次捕获LDL颗粒，进一步降低血浆LDL水平。而LDL颗粒则会在溶酶体内被降解。如果存在PCSK9，则将形成LDL和LDL-R－PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环，减少了LDL颗粒的清除，从而使血浆LDL水平升高。

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对LDL-R的降解，降低循环LDL-C水平。根据其作用机制不同，可分为3类：（1）反义寡核苷酸（ASO）或siRNA：通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成。（2）单克隆抗体或模拟抗体蛋白物：直接抑制PCSK9蛋白与LDLR结合。（3）作用于PCSK9蛋白催化部位的肽类：这类肽可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDLR结合。（4）小分子抑制剂：PCSK9蛋白与LDLR 的结合界面相对较大，小分子接触面积有限；因此，该类药物的研发具有一定挑战。

PCSK9 抑制剂在药物市场上展现出巨大的潜力，主要源于其用于高胆固醇血症和心血管疾病的治疗；作为一种突破性的治疗方法，PCSK9 抑制剂预计在未来几年持续增长,进一步改善患者的生活质量。据药智网新闻，预计2023 年中国PCSK9 市场将增长至1.495亿美元，从2019 年到2023 年的复合年均增长率为139.7%，到2030 年将进一步增至13亿美元，从2023 年到2030 年的复合年均增长率为36.9%。

ASO、siRNA，以及CRISPR/Cas9基因编辑疗法，其设计主要基于碱基互补配对原则，精确靶向PCSK9 的mRNA，封闭其基因表达，从而抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9 蛋白合成。相较于靶向PCSK9单抗，核酸药物有望改善因频繁注射导致依从性差的问题。

PCSK9小核酸重点药物介绍：

1、诺华：Inclisiran

Inclisiran（ALN-PCSsc）由诺华研发的是一种长效的、通过RNA干扰（RNAi）方式抑制PCSK9合成的治疗制剂，一年只需要2次皮下注射，于2020年12月获批上市。作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统，首先和n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内；inclisiran进入肝细胞后，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。

2022 年11 月18 日，诺华inclisiran注射液的上市申请获得NMPA 受理。在一项前瞻性、非干预性的队列研究中，评估Inclisiran治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常的成人患者的疗效，结果显示：28例（82.4%）在首针Inclisiran治疗后第90±14天进行了LDL-C水平检测，平均LDL-C水平自基线下降40.2%。在安全性方面，中国患者对Inclisiran耐受性良好，没有发生导致停药的不良事件或Inclisiran相关严重不良事件。

2、阿斯利康/Ionis：AZD8233

AZD8233（ION449）是一款使用Ionis 配体共轭反义（LICA）技术平台研发的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过减少肝脏PCSK9 的生成，降低血浆LDL-C 水平，从而降低心血管疾病的风险。

2022年4月，阿斯利康发布了其皮下注射AZD8233治疗高胆固醇血症的2b期临床数据。结果显示，每月一次AZD8233将患者的PCSK9水平降低了89%，LDL-C（血清低密度脂蛋白胆固醇）水平降低了 73%，达到该试验主要终点。阿斯利康表示，该候选药物比在赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）关键试验中所看到降幅更大（alirocumab把LDL-C降低了约50%）。

瑞博生物成立于2007年，是一家致力于开发RNA干扰（RNAi）药物的创新型研发企业，是中国小核酸技术和小核酸制药产业的主要开拓者和领军者。

公司致力于小核酸化学修饰和药物递送技术的迭代研发，建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期，自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTAR®具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。

公司研发管线

除RBD7022外，公司重点药物包括：

• RBD1016：首个基于瑞博RIBO-GalSTAR® 肝靶向递送技术而开发的旨在治疗乙型肝炎的GalNAc缀合siRNA药物，在临床研究中获得了良好的安全性和预期的GalNAc-siRNA药代特征；非临床研究显示可以高效、长效降低血清和肝组织HBsAg，单次给药对HBsAg抑制可持续近6个月。在澳洲已完成临床Ia期研究，在中国香港的的Ib期临床研究正在进行中。II期临床试验在准备中。

• RBD5044：基于瑞博RIBO-GalSTAR® 肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高甘油三酯血症的GalNAc缀合siRNA药物，可以抑制肝细胞APOC3（载脂蛋白C3）表达，上调脂蛋白脂肪酶和肝细胞受体介导的残余颗粒摄取，促进富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，实现降低血液中TG水平的目标。已在澳大利亚进入首次人体临床试验。

• RBD4059：基于瑞博RIBO-GalSTAR® 肝靶向递送技术而开发的旨在治疗血栓疾病的GalNAc缀合siRNA药物，可以抑制肝细胞FXI的表达，进而减少内源性凝血途径的激活，从而达到抗凝/抗血栓的作用。作为全球首个针对FXI靶点的siRNA药物（First-In-Class）, RBD4059已在澳大利亚启动首次人体临床试验。

• RBD1007：靶向Caspases 2视神经保护的siRNA药物，通过RNAi抑制靶基因的表达，阻止视网膜神经节细胞（RGC）凋亡和继发的神经轴突退化，从而防止视力和视野进一步恶化，达到保护视力的治疗效果。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究，IND申请正在准备中。计划以后将陆续开展针对开角型青光眼适应症和其它伴有视神经病变需要视神经保护多种眼科疾病的临床研究。

• RBD4988：是一种针对2型糖尿病的反义核酸药物，可通过双重作用机制发挥降糖作用，即在降低肝葡萄糖生成量的同时，又可升高GLP-1产生胰腺保护功能。目前全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和3个Ⅱ期研究，在中国展开针对2型糖尿病的两项Ⅱ期临床试验已顺利完成。