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Nature重磅：mRNA疫苗中的m1Ψ修饰会导致核糖体移码，产生脱靶的非预期蛋白

生物世界

2023-12-08 10:08发布于上海科学领域创作达人

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撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了mRNA技术的两位奠基人——Katalin Karikó、Drew Weissman。他们自2005年的一系列研究发现了对mRNA的修饰可以大大降低其在体内引起的不必要的免疫反应，还能增加其稳定性和翻译效率，这为最终开发出有效对抗COVID-19的mRNA疫苗奠定了最重要的基础。

他们这一开创性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，在现代人类健康面临巨大威胁时，为前所未有的疫苗开发速度做出了重要贡献。除了用于开发新冠疫苗外，mRNA技术同样在各种癌症、心血管疾病及呼吸道和免疫系统疾病领域中大显身手。

目前，临床获批的新冠mRNA中包含N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，这一修饰被证明能够降低体外转录的mRNA的固有免疫原性。除了m1Ψ，现在常用的mRNA修饰还包括5-甲氧基尿苷（5moU）和5-甲基胞苷（m5C）。尽管对mRNA的修饰已经得到了广泛应用，但目前对这些修饰如何影响蛋白质合成，特别是对治疗性静脉注射mRNA的翻译的影响，仍然知之甚少。

2023年12月6日，剑桥大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting 的研究论文。

该研究发现，mRNA疫苗中常用的N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰，会导致mRNA翻译时的核糖体移码，在接种新冠mRNA疫苗的人体内发现了这种核糖体移码导致的脱靶”蛋白质的证据，而且会产生非预期免疫反应。该研究进一步提出了对mRNA序列的优化策略，以尽量减少未来基于mRNA的疫苗和疗法可能产生的潜在脱靶效应。

在细胞中，核糖体负责“读取”mRNA的遗传密码来合成蛋白质，核糖体在mRNA上的精确定位对于合成正确的蛋白质至关重要，因为核糖体每次“读取”mRNA序列三个碱基，这三个碱基对应一个氨基酸。因此，核糖体在对mRNA解码时如果产生移码，就可能产生移码突变，将会极大地改变合成的蛋白质序列，导致错误的非预期蛋白质的产生，这足以引发免疫反应。

之前的研究显示，原核生物中m5C修饰会增加mRNA翻译中的误读，但其对真核生物mRNA翻译保真度的影响尚未被探索。5moU修饰对mRNA翻译保真度的影响同样未被探索。假尿苷（Ψ）修饰会增加真核生物mRNA终止密码子的误读，并可影响原核mRNA翻译的误读，而m1Ψ修饰似乎不影响密码子误读，但已被证明影响mRNA上的蛋白质合成速率和核糖体密度，这表明其对mRNA翻译有直接影响。

目前，尚不清楚哪些修饰核苷酸会影响mRNA翻译保真度，现有研究大多局限于仅在给定密码子上理解误读频率。mRNA密码子的误读也只是可以改变蛋白（多肽）序列的一种转录后机制。到目前为止，还没有研究调查过修饰核苷酸是否会在体外转录的mRNA翻译过程中影响翻译保真这一基本问题。理解这些过程对于增加我们对修饰的mRNA合成蛋白质的知识至关重要，对于利用修饰核苷酸的新型mRNA疗法的设计和评估也是必不可少的。

在这项研究中，研究团队进一步分析了m1Ψ、5moU和m5C这几种修饰对体外转录的mRNA翻译的影响。

该研究显示，在mRNA中掺入N1-甲基假尿苷（m1Ψ）修饰的核苷酸，会在少数情况下（约10%）导致mRNA翻译过程中的+1核糖体移码（frameshifting），改变转录读取和翻译成蛋白的方式，从而导致在目标蛋白外产生一些改变的蛋白。研究团队表示，mRNA编码的大多数蛋白仍然能按照计划产生，从而激发mRNA疫苗所需的免疫反应。

为了评估这种核糖体移码的潜在影响，他们研究了辉瑞/BioNTech开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）在小鼠体内的反应，识别出了存在与脱靶免疫反应有关的改变蛋白。

然后，研究团队比较了接种新冠mRNA疫苗（BNT162b2，21人）或接种阿斯利康开发的腺病毒载体新冠疫苗（ChAdOx1 nCoV-19，20人）之后的免疫反应。结果显示，和新病毒载体疫苗相比，在mRNA疫苗接种组中存在较比例（三分之一）的免疫副反应。研究团队也指出，目前还没有证据表明这些移码产物会导致不良结局。

研究团队表示，观察到的+1核糖体移码可能是在体外转录的mRNA翻译期间m1Ψ诱导核糖体停滞的结果，在核糖体滑动序列处发生移码。研究团队进一步证明了，针对这种滑动序列，重新设计mRNA序列，能够有效避免核糖体移码带来的脱靶效应，从而预期的正确蛋白质。这种设计修改可以轻松应用于未来的mRNA疫苗，以产生预期的效果，同时防止危险和非预期的免疫反应。

总的来说，这些数据增加了我们对修饰核苷酸如何影响mRNA翻译保真的理解。虽然在人类中还没有关于mRNA疫苗错误翻译的不良结果报告，但这项研究强调了未来基于mRNA的疫苗或疗法的潜在脱靶效应，并证明了对mRNA进行序列优化的需求。

论文共同通讯作者 James Thaventhiran 博士表示，之前的研究已经毫无疑问地表明，新冠mRNA疫苗是安全的。Moderna及辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗已经安全地使用了数十亿剂，并拯救了许多生命。但我们需要确保未来的mRNA疫苗和疗法同样可靠，这项研究帮助了我们理解治疗用mRNA的设计会如何影响其作用，并对如何优化未来基于mRNA的疗法提出了见解，以避免可能降低效果或增加副作用的错误翻译事件。

论文链接：

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