侵袭性曲霉菌病（IA）是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，包括：侵袭性肺曲霉病、曲霉鼻窦炎、播散型曲霉病和几种累及单脏器的IA。感染菌种主要包括烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉复合群，在高度免疫抑制患者中，构巢曲霉、热焦曲霉、迟缓曲霉等不常见的菌种也可引起感染。目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗[1]。在近期举行的“华西-梅奥国际重症医学大会2023暨西部重症医学论坛2023”会议上，内蒙古医科大学附属医院重症医学科张利鹏教授分享了侵袭性曲霉菌感染的治疗进展。
01 优化预防
优化预防措施[1]包括：（1）住院的异体造血干细胞移植接受者安置在受保护的环境中，以减少霉菌暴露机会；（2）如果住院无法提供防护病房的条件，推荐患者入住单间病房，且病房远离施工场地，不允许将植物带入病房；（3）给予严重免疫功能低下的、易发生IA的高危患者相应防护措施（如急性白血病正在接受诱导或再诱导化疗方案治疗者）；（4）建议对门诊IA高危患者采取合理防护措施，以减少霉菌暴露机会，包括避免园艺、施肥劳作或密切接触装修或施工场地；（5）此外，白血病诊疗中心与移植中心应当定期监测IA感染，若发现霉菌感染率超过基线水平，或者非高危人群发生IA，应立即对医源性感染情况进行评估。
02 及时诊断
IA的及时诊断仍然是一项挑战性的工作，必须以临床、放射和微生物学数据相结合为基础。尽管在基于非培养的诊断方面取得了重大进展，但组织病理学检查和培养仍然是“金标准”，组织中可见真菌菌丝与侵袭有关。IA确诊证据至少包含以下1项[1]：（1）组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检查检出符合曲霉菌属的菌丝，并伴有相关组织损伤的证据（必须通过培养或PCR进一步确认）；（2）从正常无菌部位和临床或影像学表现异常的部位培养出曲霉菌，且与感染性疾病病程进展表现一致。
03 早期抗真菌治疗进展与指南推荐
现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：三唑类、多烯类、棘白菌素类。其中，三唑类抗真菌药是治疗侵袭性曲霉菌感染的重要方式，包括伏立康唑、艾沙康唑和泊沙康唑。
2016年美国感染病学会（IDSA）《曲霉病诊断和管理指南》[2]建议，（1）伏立康唑可作为多数患者治疗和预防IA的首选（强推荐；高质量证据）；（2）两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂制剂可在患者使用三唑类药物有禁忌证或不能耐受的情况下应用（强推荐；中等质量证据）；（3）棘白菌素类是IA补救治疗的有效药物（单用或联合用药），但不推荐其单药初始治疗（强推荐；中等质量证据）。
SECURE研究[3]比较艾沙康唑与伏立康唑对于侵袭性曲霉菌病的治疗效果，艾沙康唑不劣于伏立康唑，且艾沙康唑的耐受性良好，与研究药物相关的不良事件较少（皮肤皮下组织功能异常、眼部功能异常及肝功能异常），其结果支持使用艾沙康唑作为侵袭性曲霉菌病患者的一线治疗。
2017年《ESCMID-ECMM-ERS 指南执行总结：曲霉菌病诊断和管理》[4]建议，艾沙康唑和伏立康唑是治疗肺IA的首选一线药物，而两性霉素B脂质体仍作为替代治疗。急性白血病或骨髓增生异常综合征接受诱导化疗的患者，强烈推荐泊沙康唑进行初始预防。
《实体器官移植受者的侵袭性曲霉菌病：美国移植传染病学会实践社区指南》[5]建议，（1）伏立康唑仍然是治疗 IA 的首选药物，艾沙康唑和两性霉素 B 脂质制剂被视为替代药物；（2）当一线抗真菌药物有禁忌时，或者对标准治疗不耐受或感染难治的患者进行抢救治疗时，可以考虑使用棘白菌素。（3）对于肝功能不全的患者，脂质体 AmB通常是首选治疗选择；（4）泊沙康唑主要用于治疗对其他一线抗真菌药物难治或不耐受的 IA 病例；（5）建议肺移植受者普遍预防或先发性治疗，肝和心脏移植受者则倾向于针对性预防。
2021年，Lancet发表比较伏立康唑与泊沙康唑治疗侵袭性曲霉病的研究[6]显示，泊沙康唑初始治疗侵袭性曲霉病患者的114天全因病死率非劣于伏立康唑；且泊沙康唑总体不良事件发生率，眼睛、肝胆系统不良事件发生率均与伏立康唑相当，无显著差异。
2021年澳大利亚《侵袭性曲霉病诊断和治疗共识指南》[7]建议：（1） 伏立康唑是血液病/恶性肿瘤患者侵袭性曲霉菌病的一线治疗（对于未接受抗真菌预防性治疗的患者）（强推荐，I 级证据）；（2）若伏立康唑无法使用，可用艾沙康唑替代，特别是对于那些严重、免疫抑制延长、同时有其他真菌感染的患者（强推荐，I 级证据）；（3）若伏立康唑无法使用，也可用泊沙康唑替代（强推荐，I 级证据）；（4） 对于已接受唑类预防但进展为 IPA 或不能耐受伏立康唑的患者，两性霉素或可考虑（中等推荐，II 级证据）；（5）当伏立康唑、艾沙康唑与两性霉素脂质体治疗失败后，卡泊芬净可考虑作为二线治疗或挽救治疗（弱推荐，II 级证据）。此外，对于突破性IA、难治性IA、辅助治疗、肺外和弥散性IA、耐唑烟曲霉的治疗等方面也进行了推荐。
（1）突破性IA（在患者暴露于用于一级或二级预防的霉菌抗真菌剂时发生的感染）：在怀疑突破性IA时，应验证抗真菌治疗和药物浓度监测的依从性（强推荐，III级证据）。如果突破IA发生在三唑类预防或治疗中，强烈建议改用两性霉素B脂体（强推荐，III级证据）。如果在两性霉素B脂体治疗中出现IA突破，强烈建议改用伏立康唑或艾沙康唑（强推荐，III级证据）。在可能的情况下，强烈建议针对特定的真菌病原体进行明确的治疗，并使用一种被证实对抗真菌敏感性有效的药物（强推荐，证据等级III）。治疗思路见图1。
（2）难治性IA（在治疗期间侵袭性真菌病进展或未能在临床、真菌学和/或放射学方面显示改善）：应根据临床反应间隔适当评估治疗反应（如开始治疗后2周），如果认为可能出现难治性疾病，应由IA管理专家进行评估。强烈建议在难治性IA患者中更换抗真菌药物（强推荐，III级证据）。也可以考虑联合抗真菌治疗和手术治疗（中度推荐，二级证据）。在确定为难治性IA之前，保证三唑药物浓度水平达标（强推荐，III级证据）。治疗方法见图2。
（3）IA的辅助治疗：在可行的情况下，应减少免疫抑制剂的使用（强推荐，III级证据）。集落刺激因子可用于IA中性粒细胞减少患者（边缘推荐，III级证据）。不推荐使用干扰素（无推荐意见，III级证据）。对于抗真菌治疗难治性或有局部并发症的局部肺部疾病患者，手术切除可能是有益的（中度推荐，III级证据）。
（4）肺外和弥散性IA：对于肺外曲霉病的推荐见表1。
（5）耐唑类烟曲霉的治疗：对于唑类耐药患者，建议从伏立康唑单药治疗改为两性霉素B脂质体或伏立康唑与棘白菌素类联合治疗（强推荐，III级证据）。
（6）IA最佳治疗持续时间：取决于对治疗的反应以及患者的基础疾病或免疫状态，通常持续6-12周。准确的治疗持续时间应以临床反应为指导，而不是任意的总剂量或持续时间。
此外，在研抗曲霉新药主要包括[5,7-8]：
（1）Rezafungin （CD101-IV）：一种新型棘白菌素，具有独特的药代动力学特性，允许每周给药一次，并且对多种曲霉属物种具有有效的体外活性和体内功效。
（2）Fosmanogepix（E1210/APX001）：一种广谱抗真菌药物，具有新颖的作用机制（抑制真菌糖基磷脂酰肌醇生物合成），并在 IA 动物模型中报告了疗效。
（3）Ibrexafungerp（SCY-078）：一类结构独特的新型葡聚糖合酶抑制剂（三萜类化合物）的第一个代表。
（4）Olorofim（F901318）：特异性抑制真菌，具有光谱的抗真菌作用。
04 三唑类药物治疗药物监测（TDM）
伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑等三唑类药物是CYP3A4的底物及抑制剂。利福平、卡马西平、苯妥英等CYP3A4诱导剂可显著降低上述药物的稳态血浆浓度，导致抗真菌治疗失败。此外，伏立康唑还是CYP2C19的底物及抑制剂，糖皮质激素（CYP2C19诱导剂）及CYP2C19等位基因多态性亦可影响其在体内的代谢过程[9]。
因此，应对三唑类药物（尤其是伏立康唑）进行TDM，并根据TDM结果进行个体化治疗。其中，伏立康唑血浆谷浓度目标值为2~6 mg/L，监测时间为治疗开始后 2~5 d，并在1周后复查以确认患者血浆中药物浓度仍处于目标值范围内。艾沙康唑血浆谷浓度目标值为2~3mg/L，监测时间为治疗开始后5 d。另需注意的是，三唑类药物可影响华法林、咪达唑仑、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）等多种药物的体内代谢过程，导致上述药物血浆浓度升高、半衰期延长。因此，在药物联用时应对上述药物进行适当的剂量调整[9]。
05 小结
侵袭性曲霉菌病需要综合五位一体的治疗方法，包括预防、诊断、药物、免疫调节和手术。在这个过程中，伏立康唑的一线地位依然稳固，而艾沙康唑作为后起之秀，其优势也逐渐凸显出来。同时，泊沙康唑也在不断努力追赶，两性霉素B及其脂质体在特定条件下仍有一定优势。随着治疗的推进，治疗理念也在不断的证据积累中得到完善。对于难治性IA，新型抗真菌药物带来了新的希望。
参考文献
1. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2021;72（Suppl 2）:S121-S127
2. Patterson T F, Thompson 3rd G R, Denning D W, et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63（4）:e1-e60.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al. Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial[J].Lancet.2016,387（10020）:760-769
4. Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline[J]. Clin Microbiol Infect. 2018,24( Suppl 1):e1-e38.
5. Clinical transplantation 2019;33（9）:e13544
6. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet. 2021,397(10273):499-509.
7. Internal medicine journal. 2021;51（Suppl 7）:143-176
8. 王玉琼,廖国建.抗真菌治疗新药研发进展[J].中国抗生素杂志,2021,46（12）:1078-1093.
9. 中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组.中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会.颅内曲霉菌病诊治中国专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2023,56（7）: 729-737.
张利鹏 教授
医学博士 主任医师/教授 硕士研究生导师
中华医学会重症医学分会委员
中国老年医学会重症医学分会委员
内蒙古医学会重症医学分会主任委员
内蒙古康复治疗学会重症康复委员会副主任委员
内蒙古医师协会重症医师分会常委
内蒙古自治区草原英才青年创新创业人才一层次人员
中华医学会重症医学专科资质培训（5C）讲师