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说起降脂，我们脑海里就会将其与动脉粥样硬化等心血管疾病连上线。实际上，异常的胆固醇积累和脂质代谢同样对我们的大脑造成深刻影响。
载脂蛋白E（ApoE）是大脑中最丰富的载脂蛋白，负责调节脂质和胆固醇的转运和代谢，在神经系统的正常功能和神经退行性疾病中起着关键作用。ApoE有3种主要异构体，为ApoE2、ApoE3和ApoE4，在阿尔茨海默病（AD）进展中扮演着不同的角色。其中，ApoE2与AD风险降低相关，ApoE4则被证明是迟发性阿尔茨海默病（LOAD）最强的遗传风险因子。
近日，美国圣路易斯华盛顿大学的David M. Holtzman、Gilbert Di Paolo及其同事们发现，ApoE4能够诱导Tau蛋白病理下的脑细胞发生脂质代谢紊乱、胆固醇酯异常积累，导致神经炎症反应增加。使用LXR激动剂或提高特定基因的表达，帮助脑细胞排出胆固醇酯，可以缓解小鼠的AD相关行为和大脑损伤。文章于近日发表在Neuron期刊上[1]。
“阿尔茨海默病中免疫细胞损害大脑的机制，与动脉粥样硬化病中免疫细胞损伤血管的机制极为相似，” David M. Holtzman表示[2]，“在这两种情况下，脂质都会在免疫细胞中发生积聚，导致其表现出高度炎症性特征并损害周围组织。消除脂质积累可能对我们的健康有双重好处！”
论文首页截图
神经元中的Tau蛋白过度磷酸化及其导致的神经原纤维缠结，是AD的核心病理特征之一。
此次，为了研究ApoE、脂质和脑损伤之间的联系，David M. Holtzman等人构建Tau蛋白病理的小鼠模型（P301S），这些小鼠更容易发生Tau蛋白积累，在6个月龄左右时出现神经退行性病变迹象，9.5月龄时大脑严重受损不再能进行筑巢等日常活动。另外，还结合遗传学技术使这些小鼠表达人类的ApoE4异构体（TE4）或者ApoE3异构体（TE3）。
结果显示，ApoE4与脑细胞脂质代谢紊乱有关。在9.5月龄大时，携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠大脑结构发生显著的神经退行性病变，在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞等多种脑细胞中，超过181种脂质积累水平改变。
尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞，脂质水平增加幅度最大，以大量积累的胆固醇酯为特征。
脑细胞脂质代谢的这些变化依赖于ApoE4和Tau蛋白病理的同时存在，并且经检测，可能与溶酶体降解过程受损有关。相比之下，携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠，或者仅携带ApoE4的非Tau蛋白病理小鼠，脑细胞中脂质水平不会发生改变。
APOE4、Tau蛋白病理与脑细胞的异常脂质积累有关
星形胶质细胞和小胶质细胞可以说是大脑的护卫，一个负责维持血脑屏障的完整，一个担负着免疫细胞的职责，清除死亡的神经元或其它细胞碎片。这两种胶质细胞发生脂质异常积累与氧化应激，已被证明会导致神经炎症反应增加，进而促进神经退行性病变。
既然如此，如何消除由ApoE4与Tau蛋白病理合力引起的胶质细胞脂质代谢紊乱呢？
于是，研究者们尝试帮助脑细胞“排脂”。
肝X受体（LXR）是一类核受体，能够调节胆固醇的代谢和外排。当细胞内胆固醇水平升高时，LXR被激活，进而促进胆固醇转运到细胞外，降低细胞内胆固醇水平。研究者们使用10mg/kg剂量的肝X受体（LXR）小分子激动剂GW3965，在小鼠6个月龄大时给予治疗。
结果确实有效。在9.5个月龄大时接受治疗、携带ApoE4的Tau蛋白病理小鼠，不仅“降脂”成功，星形胶质细胞和小胶质细胞的胆固醇酯等脂质积累、炎症性特征减少，而且AD病理特征得到缓解，病理性Tau蛋白聚集水平明显降低，神经炎症相关因子、T细胞浸润水平降低，突触损失减少；更直观的是，小鼠筑巢行为得到改善、神经退行性行为减少。
LXR激动剂排出胆固醇酯前后的胶质细胞[2]
进一步研究发现，LXR激动剂是通过上调Abca1基因表达发挥作用。使用遗传学技术使小鼠过表达Abca1，可以得到与LXR激动剂相似的效果，表明Abca1可作为有潜力的治疗靶点。
总体来说，这项研究结果表明，清除脑细胞中异常积累的胆固醇酯，可作为改善ApoE4和Tau蛋白病理相关的神经退行性病变的治疗方法。但需要注意的是，以往研究表明LXR激动剂会影响肝脏中的脂质代谢，容易引起脂肪肝疾病，因此我们还需要找到更好的方式，来帮助脑细胞排出胆固醇酯等脂质。
有趣的是，美国麻省理工学院的蔡立慧教授团队于去年在《细胞·干细胞》期刊上发表论文，揭示ApoE4会破坏小胶质细胞的脂质代谢能力，导致脂质分子，特别是胆固醇的积累。异常积累的胆固醇与神经元细胞膜中特定类型的钾离子通道结合后，抑制神经元放电，导致神经元兴奋性下降。同时，蔡立慧教授团队也指出新的研究方向，即恢复脂质稳态。
结合这项研究来看，给脑细胞“降脂”的法子也许真的可行！
参考文献：
[1]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00804-8
[2]https://medicine.wustl.edu/news/lowering-a-form-of-brain-cholesterol-reduces-alzheimers-like-damage-in-mice/
本文作者丨张艾迪