连发两篇Nature Metabolism：华中科技大学陈建国/王芳揭示线粒体分裂障碍介导抑郁的发生

神经周K

2023-11-23 23:55发布于湖北科普领域创作者

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线粒体是细胞中有氧呼吸的主要场所，也是一种高度动态的细胞器，其形态随着能量代谢发生不断的变化。线粒体分裂的主要驱动源是动力蛋白相关蛋白 1（Drp1 ），可被蛋白Fis1从胞质转移到线粒体外膜，通过收缩环介导线粒体分裂。线粒体分裂存在发生在细胞器的中心位置的中区分裂（Midzone division）和发生在线粒体的两端的外围分裂（peripheral division）两种类型，前者与线粒体增殖相关，后者与线粒体自噬相关。

突触活动需要大量的能量,这些能量需要通过糖酵解和线粒体氧化磷酸化的局部三磷酸腺苷(ATP)合成来满足。突触功能障碍是抑郁症发生的关键机制，尚不清楚线粒体裂变是否参与其中。

2023年11月20日华中科技大学同济医学院陈建国、王芳团队在Nature Metabolism杂志上发表文章揭示了慢性应激促进前额叶皮层线粒体分裂，引起供能障碍，损害兴奋性突触功能，诱发抑郁样行为。

同期Nature Metabolism报道：
【Nat Metabolism】华中科技大学陈建国/王芳团队揭示肠源性氨调节宿主应激易感性
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慢性应激增加mPFC脑区线粒体分裂

研究人员通过慢性应激引起小鼠抑郁样行为，内侧前额叶皮层（mPFC)脑区树突棘密度降低，AMPAR受体亚基GluA1和GluA2水平降低。与此同时，慢性应激也引起mPFC脑区ATP释放减少、ATP膜电位降低，线粒体碎片增多。通过病毒标记线粒体实验发现正常小鼠mPFC脑区线粒体呈圆形或棒状，经历慢性应激后呈斑点状，Drp1 阳性信号增多，碎片化线粒体数量增多。此外，分子实验表明慢性应激可增加mPFC脑区Drp1磷酸化水平，但不影响海马和伏隔核脑区的Drp1磷酸化水平（这两个脑区也存在线粒体障碍）。
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图1：慢性应激增加mPFC脑区线粒体分裂

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Drp1调控应激引起的抑郁样行为

为进一步证实Drp1在抑郁症中的作用，研究人员进一步通过病毒敲低mPFC脑区Drp1后增加树突棘密度，增强GluA1和GluA2水平的表达，并增强兴奋性突触传递，显著改善慢性应激引起的抑郁样行为障碍。另一方面，敲低Drp1后也减少经历应激后小鼠的碎片化线粒体的数量，存在抑制线粒体分裂的效应。

在通过病毒过表达mPFC脑区Drp1后可增加小鼠的应激敏感性，表现为经历应激后更加容易表现出抑郁样行为。线粒体裂变1蛋白Fis1已被确定为线粒体裂变的主要调节因子，P110是一种抑制Drp1-Fis1互作的抑制剂。注射P110后可显著改善慢性应激引起的抑郁样行为，也可阻断过表达Drp1引起的应激敏感性。
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图2：敲低mPFC脑区Drp1抑制线粒体分裂

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ATP调控应激引起的抑郁样行为

去甲肾上腺素已被证明能迅速耗竭棕色脂肪细胞中的线粒体和细胞质ATP。实验表明去甲肾上腺素可阻断敲低mPFC脑区Drp1引起的抗抑郁作用。oligomycin A 是一种ATP合成酶的抑制剂，快速降低突触末端ATP释放。敲低Drp1可增强AMPAR受体依赖的兴奋性突触传递功能，改善抑郁样行为，但在接受oligomycin A注射后可阻断其增强突触传递功能，进而阻断抗抑郁作用。口服辅酶CoQ10促进ATP合成的同时也能逆转过表达Drp1引起的应激敏感性。
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总结

本文发现慢性应激引起线粒体功能障碍导致神经元能量供应不足，损害AMPAR受体依赖的兴奋性突触传递功能，最终诱发抑郁样行为障碍。

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