2023年11月13日，Kymera Therapeutics（简称“Kymera”）宣布，公司在研药物KT-474（SAR444656）的1期临床试验取得积极结果，且发表于Nature Medicine。结果显示，该药物对缓解化脓性汗腺炎 (HS) 和特应性皮炎 (AD)患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。
公司于 2022年12月和2023年5月在欧洲皮肤病和性病学会研讨会上报告了药物1期研究结果；除此以外，本次发表的文章还强调了KT-474的临床前数据，并首次发表该化合物的化学结构。
KT-474的化学结构
关于本次刊发在《自然医学》上的亮点
在这项1 期随机、安慰剂对照、单次和多次递增剂量试验中，公司评估了KT-474的安全性、药代动力学、药效学和临床活性；其中105名健康志愿者 (HV) 被纳入安慰剂对照的单次和多次剂量递增队列（SAD 和 MAD），21 名 HS 和 AD 患者被纳入开放标签患者队列。
结果显示：
在 HV 血液中观察到 IRAK4 降解，单剂量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低 ≥95%。
在接受75mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解。
此外，HS和AD患者的血液和皮肤中疾病相关炎症生物标志物的减少，这与皮肤病变和症状的改善相关。
在安全性上，药物耐受性良好，无药物相关性感染。
上述数据是KT-474针对HS和AD患者的初步验证，未来将在安慰剂对照的2期试验中得到进一步证实。
关于KT-474
KT-474 是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等。与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。
2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费；赛诺菲承诺将共同推进KT-474到2期临床研究。
根据2022年12月公布的1期临床数据：
在HS和AD患者中，血液和活动性皮肤病变中的IRAK4被抑制，全身促炎细胞因子和趋化因子也被抑制，药物具有良好的安全性。
此外，大多数HS和AD患者疾病负担和症状的临床终点，在给药四周后均有显著缓解 。
在不良反应上，KT-474总体上是安全的，耐受性良好，没有严重的不良事件，没有药物相关感染，也没有因不良事件而中断或停药。
适度的，非不良的QTc延长在4周给药期间自发地恢复到基线。
根据2023年5月公布的数据：在HS和AD患者中使用KT-474，具有与健康志愿者相似的安全性，PK和PD。在血液和皮肤中，实现了与IRAK4降解相关的全身抗炎作用。具体数据如下：
KT-474的IRAK4在血液和活动性皮肤病变中具有强大的敲除作用，并能全身抑制促炎细胞因子和趋化因子，具有良好的安全性。
在给药四周后，针对疾病负担和症状的临床终点显示出高度竞争性，在大多数HS和AD患者中都有实质性的反应。
在4周给药期间，适度的、非不良的QTc延长自然地恢复到基线水平。
关于IRAK4药物
IRAK 家族共有4 个成员: IRAK -1、IRAK-2、IRAK 4、IRAK –M。IRAK 家族的4 个成员都有一个含丝氨酸和苏氨酸的激酶结构域(KD) 和保守的死亡结构域(DD) ，除IRAK4 之外，其他三个IRAKs都有一个长的C 末端结构(C-terminal Domain)。其中，IRAK-1、IRAK4在TLR 介导的信号通路中起正向调节作用， IRAK-2、IRAK-M 在TLR 介导的信号通路中起负向调节作用。
IRAK4 分子在TLRs/IL-1R介导的信号通路的作用，除了经典的激活下游NF-κB 及AP-1 转录因子、诱导炎症因子、细胞因子、趋化因子的表达外，另外也有研究发现，IRAK4过表达可以增强LPS 诱导的NADPH 氧化酶活性，诱导下游的p38 MAPK 的信号转导。这就将IRAK4 分子的生物学功能进一步扩展，不仅仅是限制在TLRs /IL-1R 介导的信号通路中，更是广泛参与了细胞内反应的网络性调节。目前，开发IRAK4为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主，药物类型除针对IRAK4的单靶点或多靶点抑制剂以外，PROTAC也是一个重要方向。
据不完全统计，目前在研的IRAK4药物约57种，多数处于临床前的研究阶段。
Kymera 创立于2015年，拥有专有的药物发现平台Pegasus 平台，专注于免疫炎症性疾病、血液恶性肿瘤和实体瘤领域。该公司正在推进有针对性的蛋白质降解领域，利用人体固有的蛋白质回收机制来降解失调的致病蛋白质。
根据2023年11月公布的数据，截至2023年9月30日，公司2023 Q3营业收入3070.70万美元，同比0.07%，净利润-1.33亿美元，基本每股收益-2.27美元。
除KT-474外，公司还有3款处于临床阶段的药物，包括：
KT-333：是STAT3的有效降解剂，STAT3是一种转录调节因子，与许多癌症和其他炎症和自身免疫性疾病有关，正在开发用于治疗STAT3依赖性血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
目前，KT-333的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-333在28天周期的第1、8和15天给药的安全性、耐受性、PK/PD和临床活性，用于复发和/或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤成年患者。
KT-413：是一种新型异型双功能降解剂，靶向IRAK4和IMiD底物Ikaros和Aiolos。KT-413旨在与单个分子协同解决IL-1R / TLR和1型IFN途径，正在开发用于治疗MYD88突变B细胞恶性肿瘤。
目前，KT-413的1期临床试验正在进行中，旨在评估KT-413每3周一次作为静脉输注给药的安全性，耐受性，PK / PD和临床活性，用于复发和/或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的成年患者。结果显示：KT-413在多种淋巴瘤患者中显示出剂量依赖性的IRAK4降解，在PBMC中的降解水平达70%。
KT-253：是一种靶向MDM2的降解剂，MDM2是最常见的肿瘤抑制因子p53的关键调节因子，在超过50%的癌症中保持完整（WT）。在小鼠体内，KT-253可克服MDM2小分子抑制剂的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并导致肿瘤细胞死亡，单剂量的KT-253治疗就可带来持久的肿瘤消退。
此外，KT-253的IND已获FDA批准，I期临床预计将于2023年初开始。
参考资料
1、公司官网
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