2023年9月14日，百时美施贵宝（“BMS”）在举办的2023年研发日活动上宣布将基于现有的CELMoD分子胶，与ADC药物结合开发一种名为抗体偶联分子胶的全新药物，用于提高血液学/实体肿瘤的疗效和安全性。
2023年11月6日， Orum Therapeutics公司宣布，已经与百时美施贵宝（BMS）签署了一项最终协议，根据协议条款：BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物，并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。更多细节未予披露。
ORM-6151/BMS-986497是OrumTherapeutics公司开发的第一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂，最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得美国食品及药物管理局（FDA）批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。
一
关于Orum的 GSPT1 平台
靶向蛋白降解（TPD）是一类小分子药物，是利用细胞正常的泛素-蛋白酶体机制，来降解以前 "无法药物治疗 "的靶点，从而达到治疗效果。
但Orum认为传统靶向蛋白降解剂通常是小分子，会不加区分地进入全身的许多细胞，而传统ADC需要被细胞表面受体内化，因此受到细胞表面靶标及其表达水平的限制，进而受限于某些适应症：
Orum专有的双精度靶向蛋白降解（TPD² ™）方法：旨在将TPD的强大功能与ADC技术的精确性相结合,将新型靶向蛋白降解剂与抗体的精准肿瘤细胞递送机制相结合，开发出创新的、一流的、具有肿瘤选择性的新型靶向蛋白降解剂（TPDs）。这类TPDs可将有效载荷一端与抗体结合，特异性地输送到癌细胞，另一端通过 E3 泛素连接酶途径特异性地降解癌细胞内的目标蛋白，并导致肿瘤细胞死亡。
据Orum官网披露，TPD² ™ 方法的优势如下：
有效性：我们的临床前实验证明，通过抗体介导的递送方法，蛋白质降解剂的效力可提高 1000 倍。
安全性：抗体偶联降解剂在被内化并从抗体中释放出来之前没有活性。这些抗体的内化依赖于与特定细胞表面抗原的结合，从而减少了非目标细胞对蛋白降解剂作用的暴露。
药代动力学和药效学：将小分子蛋白降解剂与抗体耦合可增加有效载荷的半衰期和药物暴露量。
Orum通过专有的双精度靶向蛋白降解（TPD² ™）方法，旨在拓宽两种疗法的局限性，拓宽癌症免疫疗法的视野。
OrumTherapeutics通过TPD² GSPT1 平台开发的两款主要候选疗法分别是 ORM-5029与ORM-6151。此外公司还搭建了TPD² PROTABB 与TPS² Cbl-b两类开发平台，相关管线均处于发现阶段。
ORM-5029：一款HER2/HER3特异性双靶向的抗体降解剂偶联物， 2022 AACR上，公司公布了ORM-5029的临床前数据，这可能是抗体降解剂偶联物（AnDC）领域的首个临床前数据。结果显示：
1）在HER2+细胞系中，ORM-5029显示出10-1000倍的效力优势；
2）在几种体内异种移植模型中，ORM-5029在低至3 mg/kg时观察到强大的疗效；
3）在BT474异种移植模型中，给予单剂量治疗后，ORM-5029的活性优于T-DM1，与T-dxd相当。
4）在不同表达水平的HER2细胞体外活性测试中，ORM-5029也显示出强大的杀伤活性，表现出优于CC-885(GSPT1降解剂)特别是T-Dxd的IC50值。
5）在HER2低表达的人乳腺癌细胞模型中(MDA-MB-453)，单剂量ORM-5029与T-Dxd的表现出相当活性的肿瘤抑制作用。
6）在HCC1569乳腺癌模型中，ORM-5029单剂量3mg/kg同样也可以表现出强大的持续抑制肿瘤增长的潜力，并且GSPT1也显示了剂量依赖性的显著降低。
二
关于BMS在蛋白降解领域的布局
BMS是全球MNC中布局分子胶类药物最多的公司，下面针对公司多年来，在该领域的部分药物进行简单的梳理：
1、沙利度胺：俗称“反应停”，早在1956年就被德国批准试销，并相继在51 个国家获准上市，畅销全球。1962年，由于胎儿致畸病例的影响，沙利度胺被强制退市。持续的研究发现沙利度胺还有其他药理作用，对麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤（MM）患者有显著疗效，因此在1998 年、2006 年，沙利度胺又被FDA批准并推荐用于上述疾病治疗。沙利度胺现在具有多种临床适应症，在美国的销售额每年超过2 亿美元。
2、来那度胺：作为沙利度胺的衍生物，来那度胺疗效更佳，致畸风险和毒性更低，于2005 年12 月获美国FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等，批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等。
3、泊马度胺：是来那度胺的衍生品，属于第三代治疗MM的免疫调节剂。2013 年2 月首次被美国FDA 批准上市，同年8 月获EMA 批准。相比前者，泊马度胺的治疗剂量以及不良反应发生率都进一步降低，主要用于来那度胺治疗失败的MM 患者。
4、Iberdomide（伊比多胺，CC-220）：是一种在研的CRBN抑制剂，可诱导转录因子Aiolos和Ikaros降解，从而在体外抑制骨髓瘤细胞的生长 。2018年12月，伊比多胺被FDA授予孤儿药资格，用于多发性骨髓瘤的治疗。目前，正针对复发/难治性多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮等适应症进行开发。
5、Mezigdomide（CC-99282）：通过与CRBN E3连接酶结合降解IKZF1和IKZF3，目前也在临床上开展单药或者联合用药试验。
6、Avadomide（CC-122）：是新型CRBN E3连接酶调节剂，与来那度胺相比，CC-122与CRBN的结合亲和力高20倍，能克服Ikaros轴依赖性IMiD耐药。CC-122通过提高对转录因子IKZF1/IKZF3的降解效率，调节T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能。目前，CC-122正处于临床研究阶段，Ⅰ期临床研究显示，在RRMM患者中，1/2（50%）RRMM患者疗效评估为病情稳定，安全性良好。
7、CC-99282：是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。在一项在复发性/难治性（R/R）NHL 患者中开展的研究显示，CC-99282表现出良好的安全性特征，严重发热性中性粒细胞减少的发生率较低。单药治疗还使既往接受过大量治疗的患者的 ORR 达到42%，其结果与循环肿瘤DNA减少相关。
8、CC-885：作为5-取代异二氢吲哚-戊二酰亚胺衍生物，CC-885在各类肿瘤细胞系中广泛具有强CRBN依赖性抗增殖活性，与来那度胺和泊马度胺相比具有增强的抗增殖活性。免疫沉淀测定和免疫印迹测定表明，CC-885促进CRBN与新型底物GSPT1的结合，靶向其降解。
参考资料
1、公司官网
2、药精通Bio、医药魔方