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自第一款单抗药物获批上市至今二十余年，HER2靶点一直是人们追捧的对象，目前全球已有十几款药物获批上市，包括单抗、小分子抑制剂和ADC等。
在HER2领域，罗氏可谓是最大赢家，拥有首款获批的单抗药物曲妥珠单抗，曾与利妥昔单抗和贝伐珠单抗被成为罗氏的“三驾马车”。
ADC是近几年最火的研究领域之一，HER2是其中研究最火热的靶点，目前全球已有三款HER2 ADC药物获批上市，其中荣昌生物的维迪西妥单抗是首款获批上市的国产ADC药物，避开了HER2 ADC常用的乳腺癌适应症，维迪西妥单抗用于治疗胃癌和尿路上皮癌。
01
HER2结构与功能
人表皮生长因子受体（HER）家族由四个主要成员组成：HER1、HER2、HER3和HER4，分别称为ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4。所有四种HER受体均包含富含半胱氨酸的细胞外配体结合位点、跨膜亲脂性段和具有酪氨酸激酶催化活性的细胞内结构域[1]。
HER2受体是一种1255个氨基酸，185 kD的跨膜糖蛋白，位于人类17号染色体（17q12）。
HER家族同源或异二聚化导致受体细胞质结构域内的酪氨酸残基自磷酸化并启动多种信号通路，主要是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）和蛋白激酶C（PKC），导致细胞增殖（图1）。
图1 HER家族主要的转导途径
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HER家族在人类癌症发病机制中起核心作用。它们通过多种信号转导途径调节细胞生长、存活和分化，并参与细胞增殖和分化，当它们过表达时促进过度/不受控制的细胞生长和肿瘤发生。
HER2的扩增存在于大约15%-20%的乳腺癌中，并且与发生全身转移和生存率低的风险增加有关[2]。人表皮生长因子2阳性（HER2+）乳腺癌的特征是HER2/neu癌基因扩增。
02
获批上市的靶向HER2治疗的药物
截止目前，全球获批的靶向HER2药物至少10种，包括单抗、小分子抑制剂和ADC等（图2）。
图2 获批上市的靶向HER2的药物（部分）
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在HER2领域，罗氏可谓是最大的赢家，早期有单抗曲妥珠单抗，也就是大名鼎鼎的赫赛汀，曲妥珠单抗于1998年首次被FDA批准治疗HER2阳性乳腺癌，此后又获批用于HER2阳性转移性胃癌。
目前，曲妥珠单抗已经成为HER2阳性乳腺癌全程治疗的金标准用药以及HER2阳性转移性胃癌一线治疗的基石。曲妥珠单抗与利妥昔单抗和贝伐珠单抗被成为罗氏的“三驾马车”，给罗氏贡献了巨大的收入，其2017年销售额达到70.14亿瑞士法郎[3]，由于专利到期、仿制药以及其它药物的竞争关系，销售额有所下滑，即使这样，曲妥珠单抗在2019年也卖了60.39亿瑞士法郎[4]。
在2012年，罗氏又获批了首个“HER二聚化抑制剂”的单抗药物帕妥珠单抗。帕妥珠单抗也给罗氏带来了丰厚的回报，2021年销售额为39.55亿瑞士法郎，2022年销售额进一步增加至40.87亿瑞士法郎[5]。
不仅如此，罗氏还把曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以及透明质酸酶组合制成乳腺癌领域首个皮下注射药物Phesgo，于2020年6月获FDA批准上市，2020年12月在欧盟上市。
与静脉给药相比，Phesgo通过皮下注射给药，能在几分钟内完成，可显著缩短患者接受治疗的时间，作为新上市的产品，Phesgo放量迅猛，2022年销售额达到7.4亿瑞士法郎[5]。
随着ADC技术的发展，罗氏又研发了首个HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗，它由HER2单抗曲妥珠单抗，不可裂解的硫醚键连接子（SMCC）和微管蛋白抑制剂DM1组成。
恩美曲妥珠单抗因为上市时间早，销售额稳步上市，2021年恩美曲妥珠单抗全球销售额为19.82亿瑞士法郎，2022年达到20.8亿瑞士法郎[5]，占据ADC药物榜首，不过由于下一代强有力的竞争对手德曲妥珠单抗，恩美曲妥珠单抗销售额出现下滑，今年上半年销售额10.01亿瑞士法郎[6]。
德曲妥珠单抗是由阿斯利康和第一三共共同开发的第二款获批HER2 ADC产品，它采用与恩美曲妥珠单抗相同的单抗曲妥珠单抗，但连接链和细胞毒素都不同，德曲妥珠单抗使用了可切割的四肽连接体（BC-GGFG-OH）连接链和拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan（Dxd）细胞毒素。
德曲妥珠单抗的出现对很多药物来说都是威胁，因为它太强大了，它改变了乳腺癌的治疗标准，不仅对HER2阳性乳腺癌有效果，对HER2低表达乳腺癌也有效。截至目前，至少拿下HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌5项肿瘤适应证。
在国内，德曲妥珠单抗于今年7月份基于DESTINY-Breast04研究结果获批成为首个HER2定向治疗HER2低转移性乳腺癌患者的药物。
德曲妥珠单抗的野心远不止如此，不满足于已获批适应症，它通过针对HER2阳性癌症、循环DNA（cfDNA）检测界定的HER2扩增实体瘤向泛瘤种发起冲击，有望拿下更多适应症。
小分子抑制剂相对于单抗或者ADC来说有分子量小、可口服、能够透过血脑屏障，对HER2阳性乳腺癌脑转移患者表现出优异的疗效等优点。拉帕替尼是由GSK/诺华研发的全球首个获批上市的HER1和HER2双靶点可逆性小分子抑制剂。
03
部分在研的HER2 ADC药物
从第一个HER2单抗获批至今二十多年，HER2一直是人们追捧的肿瘤靶点。
ADC是近几年研究非常火热的一门领域，其中HER2是最热门的靶点，除了恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗和维迪西妥单抗这三款获批的HER2 ADC之外，临床上还有很多在研的HER2 ADC，包括科伦药业的A166、恒瑞医药的SHR-A1811和石药集团的DP303c等（图3）。
图3 部分在研的HER2 ADC药物（部分）
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A166是由科伦药业控股子公司科伦博泰利用OptiDC平台研发的HER2 ADC，通过蛋白酶可切割的缬氨酸瓜氨酸接头将细胞毒性药物微管蛋白抑制剂Duostatin-5[Duo-5]与HER2单抗偶联而得，它的DAR为2，具有均匀的偶联，能够递送对靶细胞的高活性有效载荷。
近期，Zhang等人在npj Breast Cancer杂志上报道了一项评估A166的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性1期研究结果：总共有81名患者入组并接受了A166，接受4.8 mg/kg和6.0 mg/kg患者相应的ORR分别为73.9%（17/23）和68.6%（24/35），中位PFS分别为12.3个月和9.4个月[7]。
目前，科伦药业对A166进行上市申请申报，并于5月11日，A166的上市申请获得CDE受理，用于治疗既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
6月15日，科伦博泰药物在临床试验登记与信息公示平台登记了一项注射用A166对比注射用恩美曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的随机、开放、对照、多中心3期头对头临床试验。
恒瑞医药研发的HER2 ADC产品SHR-A1811进入临床3期，它由曲妥珠单抗、可酶切的GGFG连接子和新型拓扑异构酶I抑制剂载荷SHR9265组成，DAR值为5.7。
今年AACR大会上恒瑞报道了SHR-A1811的一项1期试验结果：在所有患者中ORR为61.6%，在HER2阳性乳腺癌患者中ORR为81.5%，在HER2低表达乳腺癌中ORR为55.8%[8]，甚至表现比德曲妥珠单抗更好的疗效，但毕竟不是头对头试验，具体疗效如何还需进一步考究。
德曲妥珠单抗有一个最大的问题，就是其引起间质性肺炎发生率为百分之十几至二十几，不免让人们担忧其安全性问题，在这个方面，SHR-A1811显示比德曲妥珠单抗更好的安全性，SHR-A1811在间质性肺炎发生率为3.2%。
目前，SHR-A1811在临床上开展多项研究，9月15日，恒瑞医药注册了SHR-A1811的一个多中心、随机、开放、阳性对照3期的研究（SHR-A1811-307），用来评价注射用SHR-A1811药品单独或与帕妥珠单抗联合治疗，相较于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛治疗胰岛素样生长因子受体2（HER2）阳性的复发或转移性乳腺癌的效果以及安全性。
04
部分在研的
HER2双抗ADC药物
随着ADC和双抗技术的发展，人们开始开发双抗ADC。双抗ADC分为两大类：双靶点ADC和双表位ADC。
双靶点ADC是指同时针对两个不同的靶点，可能解决单靶点由于长期使用单抗ADC导致的抗原下调的耐药，双表位ADC是指靶向一个靶点的不同表位，发挥不同表位的协调作用，增加亲和力的同时更加特异性地靶向肿瘤细胞，增加药物的安全性。
双抗ADC由于可以靶向两个不同的靶点或者同一个靶点的不同表位而导致其相对于单抗ADC有增加药效和克服耐药性等优点。
目前全球尚无双抗ADC获批上市，竞争尚不激烈，临床上在研的有ZW49、JSKN-003和TQB2102等（图4）。
图4 在研HER2双抗ADC药物（部分）
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ZW49是由Zymeworks公司研发的一款靶向HER2受体的两个非重叠表位ECD4和ECD2的双抗ADC药物，2018年，百济神州与Zymeworks就ZW49及ZW25的临床开发和商业化达成了战略合作。
ZW49通过二硫键连接链偶联母体单抗曲妥珠单抗和帕妥珠单抗和一种新颖的微管抑制剂而得。
不幸的是，去年的ESMO会议上，ZW49治疗实体瘤的一期临床数据显示接受2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29名可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%，这项结果没有达到预期，目前该公司正在对ZW49进行进一步优化和探索。
04
小结
乳腺癌常被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，其中HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15-20%，所以HER2是一个经典又热门的肿瘤靶点。
目前为止，已经有十几款药物获批上市，包括单抗、小分子抑制剂和ADC等，即使已经有很多HER2药物获批，但是不可避免会产生耐药性，所以仍然需要新的药物来满足巨大的市场需求。
参考文献：
1.Nida Iqbal and Naveed Iqbal,Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)in Cancers:Overexpression and Therapeutic Implications,Mol Biol Int.2014;2014:852748.
2.Pedro Exman,MD et.al,HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:A Comprehensive Review,Clin Adv Hematol Oncol.2021 Jan;19(1):40-50.
3.https://assets.roche.com/f/176343/dfe156f26a/180201_ir_fy_release_en.pdf
4.https://assets.roche.com/f/176343/2a5e618303/200130_ir_fy_release_en.pdf
6.5.https://assets.roche.com/f/176343/x/537a274a55/fb22e.pdfhttps://assets.roche.com/f/176343/x/7a3315af90/230727_ir_hy.pdf
7.Jian Zhang,Rujiao Liu,Shuiping Gao,Wenhua Li,Yang Chen,Yanchun Meng,Chang Liu,Wenyue Jin,Junyan Wu,Ying Wang,Yanrong Hao,Shuli Yi,Yan Qing,Junyou Ge and Xichun Hu,Phase I study of A166,an antibody‒drug conjugate in advanced HER2-expressing solid tumours,npj Breast Cancer(2023)9:28
8.https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/8_Supplement/CT175/725315/Abstract-CT175-Safety-tolerability
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