ESMO 2023跟踪报道：乱花渐欲迷人眼

欧洲肿瘤内科学会年会 (ESMO) 是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2023 年 ESMO 大会于 10 月 20 日-24 日在西班牙马德里举行，大会涵盖了肿瘤领域的基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 成立于 1975 年，在全球 160 多个国家和地区拥有超过 25,000 余名会员，致力于提高肿瘤内科的专业水平，并不断推进癌症治疗和护理多学科诊疗方法的临床应用。

本次报道由世易医健出品，报道欧洲肿瘤内科学会年会 (ESMO) 新鲜资讯！

1.Senaparib 维持治疗在晚期卵巢癌中取得 PFS 获益

2.阿贝西利联合内分泌辅助治疗可维持 HR+、HER2– 早期乳腺癌患者的 iDFS 和 DRFS 获益

3.Dostarlimab 联合化疗继续在晚期 NSCLC 中显示出临床疗效

4.帕博利珠单抗联合放化疗在高风险局部晚期宫颈癌中显示出具有统计学意义的 PFS 获益

5.177Lu-PSMA-617+恩扎卢胺改善了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 PSA-PFS

6.度伐利尤单抗联合化疗改善了可切除胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 癌的病理学完全缓解

复旦大学附属肿瘤医院

世易医健“SGO会后会暨中美专家咨询会”中方主席

根据在 2023 ESMO 大会上发布的 III 期 FLAMES 试验 (NCT04169997) 的数据，无论 BRCA 突变状态如何，与安慰剂相比， senaparib(IMP4297) 单药维持治疗均降低了初诊晚期卵巢癌患者的进展或死亡风险。

与安慰剂组的 13.6 个月相比，senaparib 组的盲态独立中心审查 (BICR) 根据 RECIST1.1 标准确定的中位无进展生存期 (PFS) 未达到 (NR)，senaparib 组的疾病进展或死亡风险降低 57%(HR，0.43；95%CI，0.32-0.58；P<0.0001)。12 个月时，senaparib 组的 PFS 率为 72.2% vs 53.7%，24 个月时为 63.0% vs 31.3%。

复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授在报告中表示：「 研究结果支持 senaparib 作为一线化疗有效后的晚期卵巢癌患者的维持治疗。」

共有 393 例患者入组，并以 1:1 的比例随机分配至每日 100 mg 的 senaparib 组 (n = 262) 或匹配的安慰剂组 (n = 131)。患者持续治疗直到 2 年、疾病进展或出现不可接受的毒性。预先计划的中期分析数据截止日期为 2023 年 03 月 16 日，中位随访时间为 22.3 个月。

主要终点为 BICR 评估的 PFS，关键次要终点为研究者评估的 PFS、安全性和从随机化至停药或死亡的时间。

意向治疗人群中 senaparib(n = 271) 和安慰剂 (n = 133) 组之间的基线特征包括中位年龄 55 vs 54 岁。此外，大多数受试者的 ECOG 体能状态为 1(60.9% vs 57.9%)、浆液性组织学 (99.8% vs 100%) 和 BRCA 突变状态为阴性 (65.3 vs 66.9%)。

其他患者特征包括 senaparib 组和安慰剂组中，多数患者 (77.6% vs 72.7%) 在减瘤手术后没有大体残留病灶、对铂类药物治疗产生完全缓解 (87.5% vs 89.5%) 和接受新辅助化疗 (50.6% vs 51.9%)。两组中铂类药物治疗的中位周期数均为 7。

72.7% 的 senaparib 组患者和 87.2% 的安慰剂组患者发生了治疗终止。两组的停药原因包括疾病进展 (30.6% vs 60.9%)、完成 2 年治疗 (25.1% vs 16.5%)、患者或研究者决定 (12.5% vs 9.8%) 或不良反应 (AE；4.4% vs 0.0%)。在数据截止时，senaparib 组中 27.3% 的患者和安慰剂组中 12.8% 的患者仍在接受治疗。在 senaparib 组中，研究治疗的中位持续时间为 18.7 个月，安慰剂组为 11.4 个月。

对于 BRCA 突变阳性的患者，senaparib 组的中位 PFS 为 NR，安慰剂组为 15.6 个月 (HR，0.43；95%CI，0.24-0.76；P = 0.0026)。对于 BRCA 阴性疾病患者，senaparib 组的中位 PFS 为 NR，安慰剂组为 12.9 个月 (HR，0.43；95%CI，0.30-0.61；P<0.0001)。

所有次要终点均显示了 senaparib 的优越性。终点包括研究者评估的中位 PFS(HR，0.43；95%CI，0.32-0.57；P<0.0001)、从随机化至停药或死亡的中位时间 (HR，0.68；95%CI，0.54-0.86；P = 0.0003)、无化疗间期 (HR，0.41；95%CI，0.30-0.55；P<0.0001) 和从随机化至首次后续治疗或死亡的中位时间 (HR，0.44；95%CI，0.33-0.59；P<0.0001)。

在 senaparib 组和安慰剂组中，3 级或以上 AE 的发生率分别为 66.3% 和 20.3%，报告治疗中出现的 AE(TEAE) 的患者比例分别为 99.6% 和 97.7%，严重 AE 的患者比例分别为 27.8% 和 3.8%。作为 TEAE 的结果，在 senaparib 和安慰剂组中，分别有 76.7% vs 19.5% 的受试者中断治疗，63.3% vs 6.0% 的受试者减少剂量，4.4% vs 0.0% 的受试者停药。

在 senaparib 组中，最常见的 ≥3 级 TEAE 为贫血 (n = 29)、血小板减少症 (n = 27) 和中性粒细胞减少症 (n = 25)。在安慰剂组中，最常见的是高甘油三酯血症 (n = 4)；体重增加 (n = 3)；以及中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹痛（各有 2 例患者发生）。

「Senaparib 表现出可耐受的安全性特征，永久停药的发生率非常低，且未观察到显著的安全性问题，」 吴教授总结道。

记者 Ariana Pelosci

德国慕尼黑大学

世易医健 「ASCO Direct™ China：2023 临床肿瘤研究进展-早期乳腺癌 」 外方主席

根据 3 期 monarchE 试验 (NCT03155997) 预先设定的总生存期 (OS) 期中分析的 5 年数据，在激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌患者中，与内分泌治疗 (ET) 相比，阿贝西利 (Verzenio) 联合 ET 辅助治疗可维持侵袭性无病生存期 (IDFS) 和无远处复发生存期 (DRFS) 的获益。

德国慕尼黑大学乳腺中心主任 Nadia Harbeck 教授在 2023 ESMO 大会上介绍 5 年随访数据时表示：「 数据体现了（治疗的）延续效应，进一步支持在 ET 基础上加用阿贝西利辅助治疗 HR 阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌患者。」

在第三次中期分析中，数据截止日期为 2023 年 07 月 03 日，中位随访时间为 54 个月。Harbeck 说：「 在关键的 5 年里程碑，现在所有患者都停用阿贝西利，我认为值得注意的是，超过 80% 的患者已经随访至少 2 年。」

在意向治疗 (ITT) 人群中，在 ET 基础上加用阿贝西利可维持 iDFS 获益，试验组发生 407 例事件，ET 单药组发生 585 例事件，侵袭性疾病风险降低 32%(HR，0.680；95%CI，0.599-0.772)。5 年 IDFS 率分别为 83.6% 和 76.0%。

「 不同的亚组间阿贝西利的 iDFS 获益一致，获益与年龄 [P = 0.229]、绝经状态 [P =.095]、给予化疗的治疗背景类型 [新辅助 vs 辅助；P =.596]、阳性淋巴结数量 [P =.438] 无关。并且，我认为内分泌药物联合阿贝西利也非常重要 [P =.054]。在这项研究中，使用了他莫昔芬以及芳香化酶抑制剂。

同样，在 ITT 人群中，联合阿贝西利组继续体现出 DRFS 获益，仅发生了 345 例事件，而 ET 单药治疗组则发生了 501 例事件，前者的远处复发风险降低了 32.5%(HR，0.675；95%CI，0.588-0.774)。5 年 DRFS 率分别为 86.0% 和 79.2%。

iDFS 和 DRFS 的 Kaplan-Meier 曲线持续分离，5 年绝对改善率分别为 7.6% 和 6.7%。

最后，OS 仍不成熟；然而，与安慰剂组相比，阿贝西利组报告的死亡更少（分别为 208 vs 234；HR，0.903；95%CI，0.749-1.088；P =.284）。

研究者将患者分为 2 个队列：

·  队列 1：有 ≥4 个阳性腋窝淋巴结或 1-3 个阳性腋窝淋巴结且至少有 3 级疾病和/或肿瘤大小 ≥5 cm 的患者；

·  队列 2：有 1-3 个或更多阳性腋窝淋巴结、中心 Ki67≥20%、3 级疾病和肿瘤大小 ≥5 cm 的患者

在 ITT 人群中观察到的获益与在队列 1 中观察到的一致。

在接受阿贝西利治疗的患者中，侵袭性疾病的风险降低了 33%(HR，0.670；95%CI，0.588-0.764；P<0.001)。阿贝西利组和单独 ET 组的 5 年 iDFS 率分别为 83.2%(95%CI，81.5%-84.7%) 和 75.3%(95%CI，76.6%-80.3%)。

同样，与单独 ET 相比，联合阿贝西利继续体现出 DRFS 获益，远处复发风险降低 33.5%(HR，0.665；95%CI，0.577-0.765；P<0.001)。5 年 DRFS 率分别为 85.6%(95%CI，84.0%-87.1%) 和 78.5%(95%CI，76.6%-80.3%)。

对于接受阿贝西利+ET 治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，无论 Ki-67 指数如何，均观察到队列 1 中的疗效优势，体现在 iDFS（HR，0.643[95%CI，0.530-0.781；P<0.001]；5 年发生率分别为 81.0%[95%CI，78.1%-83.4%] 和 72.0%[95%CI，68.7%-75.0%]）和 DRFS（HR，0.634[95%CI，0.515-0.781；P<0.001]；5 年发生率分别为 83.4%[95%CI，80.7%-85.8%] vs 75.2%[95%CI，72.1%-78.0%]）。

Harbeck 指出，队列 2 的数据仍不成熟。

该研究未发现新的安全性信号，Harbeck 指出安全性结果与既往分析相似。

与阿贝西利相关的最常见 AE 包括腹泻、中性粒细胞减少症和疲乏，最常见的 3-4 级 AE 为中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻。

在接受阿贝西利治疗的患者中，与未接受阿贝西利治疗的患者相比，更多患者发生 1 起或多起治疗后出现的不良事件（TEAE；分别为 98.4% 与 88.9%）、至少 1 起或多起 ≥3 级 TEAE（50.0% 与 16.9%）和 1 起或多起严重 AE（15.6% 与 9.2%）。

然而，Harbeck 指出，在 5 年长期随访中，与接受阿贝西利+ET 治疗的患者 (6.5%) 相比，ET 单药治疗组患者 (7.3%) 报告的严重 AE（不考虑因果关系）更高。

在这项开放性、随机、III 期试验中，研究者旨在评估阿贝西利联合 ET 辅助治疗是否可改善 5637 例激素受体阳性、HER2 阴性淋巴结阳性、高风险早期乳腺癌患者的 iDFS 和 DRFS。患者以 1:1 的比例随机接受医生选择的标准内分泌治疗长达 10 年，联合或不联合 150 mg 阿贝西利口服给药，每日两次，持续 2 年。

「monarchE 是唯一专门为高危疾病患者设计的 CDK4/6 抑制剂作为辅助治疗的试验，」Harbeck 解释道，「 最佳辅助治疗的目标是在可行的治疗期间内根除微转移疾病，以便最大限度地提高治疗依从性。阿贝西利可诱导强效和持续的凋亡作用，并连续给药，而其他 CDK4/6 抑制剂是间歇性给药并诱导衰老。」

符合入组条件的患者须年满 18 岁，患有激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌，ECOG 体能状态为 0 或 1。

患者按既往化疗、绝经状态和地区分层。

主要终点是 iDFS，而次要终点包括高 Ki67 人群的 iDFS、DRFS、OS、安全性、药代动力学和患者报告结局。

在 The Lancet Oncology 杂志上报道的期中分析中，中位随访 42 个月（37-47）后，两组均未达到 iDFS，持续风险比 (HR) 为 0.664(95%CI：0.578-0.762；P<0.0001)。加用阿贝西利的 4 年 iDFS 率为 85.8%(95%CI，84.2%-87.3%)，而单独接受 ET 的患者为 79.4%(95%CI，77.5%-81.1%)。

在 4 年随访期间，阿贝西利+ET 组发生了 2 例治疗相关死亡，而 ET 单药组未发生治疗相关死亡。

Harbeck 总结道：「 我们需要继续随访直到 OS 最终评估。」

记者 Kristie L. Kahl

瑞士洛桑大学医院

根据在 2023 ESMO 大会上展示的 II 期 PERLA 试验 (NCT04581824) 的预先设定的更新 OS 分析数据，与帕博利珠单抗 (Keytruda) 和化疗相比，Dostarlimab-gxly(Jemperli)+化疗在初治非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中引起了更高的客观缓解率 (ORR)，并改善了总生存期 (OS)。

Dostarlimab 组 (n = 121) 和帕博利珠单抗组 (n = 122) 的中位随访时间分别为 20.7 个月 (95%CI，19.3-22.3) 和 21.6 个月 (95%CI，19.6-23.1)，OS 数据成熟度为 55.1%(n = 134/243)，中位 OS 分别为 19.4 个月（95%CI，14.5-未达到 [NR]）和 15.9 个月 (95%CI，11.6-19.3)(HR，0.75；95%CI，0.53-1.05)。

Dostarlimab+化疗诱导的 ORR 为 45%(95%CI，36.4%-54.8%)，而帕博利珠单抗+化疗为 39%(95%CI，30.6%-48.6%)，差异为 6.04%(95%CI，-6.17%-18.24%)。Dostarlimab 组的完全缓解率为 3%，部分缓解率为 42%，疾病稳定率为 40%；帕博利珠单抗组的这些比率分别为 5%、34% 和 39%。每组各有 12 例患者发生疾病进展 (PD)。

「 研究结果与 Dostarlimab 和帕博利珠单抗具有相似疗效的研究假设一致，」ESMO 前任主席、瑞士洛桑大学医院 Solange Peters 教授在介绍数据时表示，「 这些结果支持在 NSCLC 患者中，进一步研究 dostarlimab 作为治疗骨干联合标准治疗和未来新型癌症治疗。」

已知 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗以及与化疗联合治疗相比单独化疗均可改善转移性非鳞状 NSCLC 患者的结局。Dostarlimab 在不同结合位点与 PD-1 结合，结合方向与其他 PD-1 抑制剂不同。

2021 年 8 月，FDA 加速批准 dostarlimab 用于既往治疗期间或治疗后进展且无满意替代治疗选择的错配修复缺陷（dMMR）复发性或晚期实体瘤成人患者。2023 年 2 月，dostarlimab 获得完全批准用于治疗在任何背景下接受含铂方案治疗期间或治疗后进展且不适合接受根治性手术或放疗的 dMMR 复发性或晚期子宫内膜癌。最近，FDA 于 2023 年 7 月批准 dostarlimab+化疗序贯 dostarlimab 单药治疗用于 dMMR 或微卫星高度不稳定的原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

PERLA 是一项随机、双盲的 II 期试验，是全球最大的头对头 PD-1 抑制剂试验，入组了经组织学或细胞学证实的转移性非鳞状 NSCLC 且无已知靶向致癌驱动突变的患者。要求患者有 PD-L1 状态记录，ECOG 体能状态为 0 或 1，器官功能可接受。他们既往不能接受转移性疾病的全身治疗。

研究参与者按 1:1 的比例被随机分配接受每 3 周 500 mg dostarlimab 加化疗或每 3 周 200 mg 帕博利珠单抗加化疗。化疗包括培美曲塞 500 mg/m2 每 3 周一次最多 35 个周期和卡铂曲线下面积 5 mg/mL/min 或顺铂 75 mg/m2 每 3 周一次最多 4 个周期。治疗持续至 PD、出现不可耐受的毒性、死亡或长达 35 个周期。

关键分层因素包括 PD-L1 表达（肿瘤比例评分 [TPS]<1% vs 1%-49% vs ≥50%）和吸烟状态（从未吸烟 vs 既往吸烟/当前吸烟）。

通过盲态独立中心审查 (BICR) 和 RECIST v1.1 标准确认的 ORR 作为试验的主要终点。次要终点包括 OS；根据 RECIST v1.1 标准和研究者评估的无进展生存期；以及安全性。根据 RECIST v1.1 标准和 BICR 评估的缓解持续时间代表关注的探索性终点。

在主要分析中，与帕博利珠单抗+化疗相比，dostarlimab 联合化疗显示 ORR 和 PFS 数值趋势，达到主要终点。dostarlimab 组的 ORR 为 46%(95%CI，37.2%-55.6%)，而帕博利珠单抗组为 37%(95%CI，28.3%-46.1%)。亚组分析显示两种联合治疗的非鳞状 NSCLC 患者亚组的 ORR 相似，在大多数亚组中缓解在数值上支持 dostarlimab 联合治疗。

在数据截止日期 2023 年 07 月 07 日时，dostarlimab 组 48% 的患者仍在接受治疗，而帕博利珠单抗组为 34%。

「 重要的是，帕博利珠单抗+化疗组中因任何原因死亡的患者更多，为 61%，相比之下，Dostarlimab+化疗组为 49%，」Peters 指出。

Dostarlimab 组患者接受的中位治疗周期数为 13（1-35），帕博利珠单抗组为 7.5（1-35）。dostarlimab 和帕博利珠单抗组的中位暴露持续时间分别为 9 个月（0.3-26.8）和 6 个月（0.2-25.3）。

「 研究者还通过 PD-L1 TPS 状态评估 OS。在 PD-L1 评估阳性的所有患者中均观察到 dostarlimab 与帕博利珠单抗的 OS 数值差异，如您在 TPS 超过 1%、1%-49% 和超过 50% 的分层中所见，」Solange 说。

在 PD-L1 TPS 为 1% 或更高的患者组中，dostarlimab 和帕博利珠单抗的中位 OS 分别为 18.0 个月 (95%CI，12.7-NR) 和 15.9 个月 (95%CI，7.8-NR)。在 PD-L1 TPS 范围为 1%-49% 的患者亚组中，dostarlimab 的中位 OS 为 17.6 个月 (95%CI，10.5-NR)，帕博利珠单抗为 14.5 个月 (95%CI，6.5-NR)。在 PD-L1 TPS≥50% 的患者中，dostarlimab 组和帕博利珠单抗组的中位 OS 分别为 19.4 个月 (95%CI，9.9-NR) 和 17.6 个月 (95%CI，6.2-22.2)。

在 PD-L1 TPS 小于 1% 的患者中，dostarlimab 和帕博利珠单抗组的中位 OS 分别为 20.8 个月 (95%CI，11.4-NR) 和 16.1 个月 (95%CI，11.6-20.1)。「 在阴性 PD-L1 患者中，Kaplan-Meier 曲线交叉超过一次，使得难以评估差异，」 Solange 说，「 然而，药物似乎相当，如果有的话，dostarlimab+化疗的中位 OS 在数值上仍优于帕博利珠单抗+化疗。」

关于安全性，两个治疗组发生不良反应 (AE)（包括 3 级或以上 AE）的患者比例相似。98% 接受 dostarlimab 治疗的患者和 98% 接受帕博利珠单抗治疗的患者发生任何级别 AE；71% vs 57% 的患者发生免疫治疗 (IO) 相关 AE，两组中 64% 的患者发生 3 级或以上 AE。任一组中发生率 ≥10% 的最常见 IO 相关 AE 包括贫血、乏力和皮疹。

Dostarlimab 组发生导致治疗中止的 AE 的患者比例低于帕博利珠单抗组，分别为 29% 和 38%；导致治疗中止的 IO 相关 AE 也是如此 (17% vs 24%)。

此外，Dostarlimab 和帕博利珠单抗组分别有 31% 和 39% 的患者发生免疫相关 AE。在 dostarlimab 组 41% 的患者和帕博利珠单抗组 48% 的患者中观察到严重毒性，分别有 12% 和 14% 的患者发生 IO 相关严重 AE。Dostarlimab 组 12% 的患者发生致死性 AE，而帕博利珠单抗组为 10%；两组均有 2% 的患者发生致死性 IO 相关 AE。

「 安全性特征相似，与主要分析和其他已发表的数据一致，」Peters 总结道。

随后，西班牙巴塞罗那医院的 Noemi Reguart 教授分享了她对 PERLA 研究的见解，称数据 「 证实了 dostarlimab 加化疗治疗非鳞状 NSCLC 的疗效，并且总体上与其他具有里程碑意义的试验相当。」 她强调，「 必须谨慎对待亚组结果和数值趋势 」，重要的是要记住 PERLA 有 「 随机 2 期设计 」，而且 「 对亚组的解释有限 」。

她同意研究结果确实支持将 dostarlimab 作为新型联合治疗的一部分进行评估，并提到 2 期 GALAXIES LUNG-201 研究 (NCT05565378) 正在招募患者，将评估新型 IO 联合治疗与单药 IO 药物相比在 PD-L1 高、既往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。Dostarlimab 是试验中将评价的药物之一。

记者 Kristi Rosa

美国亚利桑那大学医学院

世易医健“海外同行视角第十七篇丨晚期卵巢癌治疗：二线及后线维持治疗的最新进展”培训嘉宾

根据 3 期 KEYNOTE-A18 研究 (NCT04221945) 的数据，在外照射放疗 (EBRT) 和同步化疗的基础上加用帕博利珠单抗 (Keytruda)，随后进行近距离放疗，与安慰剂加 EBRT/化放疗/近距离放疗相比，使新诊断、既往未接受过治疗的高危局部晚期宫颈癌患者的无进展生存期 (PFS) 获得了具有统计学意义和临床意义的改善。主要研究者、意大利罗马天主教大学 IRCCS 基金会的 Domenica Lorusso 教授在 2023 ESMO 大会期间展示的首次试验中期分析结果，支持在放化疗中添加帕博利珠单抗，放化疗自 1999 年以来一直作为该患者人群的标准治疗 (SOC)。

「 这是患者的福音，因为我们挑战了一个已经超过 20 年的治疗模式，」 美国亚利桑那大学医学院 Bradley J. Monk 教授在 Lorusso 的演讲讨论中指出。

在中位随访 17.9 个月（0.9-31.0）时，帕博利珠单抗+放化疗组 (n = 528) 或安慰剂+放化疗组 (n = 530) 患者的中位 PFS 尚未达到 (NR)(HR，0.70；95%CI，0.55-0.89；P = 0.0020)。24 个月 PFS 率分别为 67.8%(95%CI，61.8%-73.0%) 和 57.3%(95%CI，51.2%-62.9%)。

方案设定亚组的数据表明，在治疗中添加帕博利珠单抗可观察到一致获益；ECOG 体能状态为 1(HR，0.53；95%CI，0.33-0.85)、年龄 ≥65 岁 (HR，0.57；95%CI，0.27-1.17) 和筛选时为 III 至 IVA 期 (HR，0.58；95%CI，0.42-0.80) 的患者获益最明显。

帕博利珠单抗组报告了总生存期 (OS) 延长，但两组的中位 OS 均为 NR(HR，0.73；95%CI，0.49-1.07)。帕博利珠单抗组的 24 个月 OS 率为 87.2%(95%CI，82.4%-90.8%)，安慰剂组为 80.8%(95%CI，74.8%-85.5%)。

帕博利珠单抗组与安慰剂组相比观察到总缓解率 (ORR) 改善，因为帕博利珠单抗组的 ORR 为 79.3%(75.5%-82.7%)，包括完全缓解 (CR) 率 50.7% 和部分缓解 (PR) 率 28.6% vs 安慰剂组 75.9%(72.0%-79.5%)，CR 率 48.7% 和 PR 率 27.2%。12 个月 OS 率分别为 81.4% 和 77.3%。

KEYNOTE-A18 根据国际妇产科联盟 2014 标准入组初治、IB2 至 IIB 期淋巴结阳性疾病或 III 至 IVA 期淋巴结阳性或淋巴结阴性疾病患者。根据 RECIST 1.1，疾病需要可测量。将符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配至研究组和对照组，并根据计划的 EBRT 类型、筛选时分期和计划的总放疗剂量进行分层。

两组均给予顺铂 40 mg/m2，每周一次，共 5 个周期，ERBT 后进行近距离放疗；研究组患者同时接受帕博利珠单抗，对照组患者同时接受安慰剂，共 5 周。然后每 6 周给予帕博利珠单抗或安慰剂，共 15 个周期。

主要终点为 PFS 和 OS，关键次要终点包括 24 个月 PFS、ORR、患者报告结局和安全性。Lorusso 指出，发生了 2 次关键方案修订。

「2021 年 1 月，我们决定将主要终点从盲态独立中心审查评估的 PFS 变更为研究者评估的 PFS，因为宫颈癌是一种无症状的肿瘤，临床医生的评估总是比简单审查 CT 扫描提供更多信息，」Lorusso 指出。此外，2022 年 11 月，研究者变更了 SAP 中的多重性策略。

在 2023 年 01 月 09 日（数据截止日期），试验组和对照组患者继续治疗 (57.8% vs 54.9%)、完成治疗 (11.0% vs 10.6%) 和已中止试验 (31.3% vs 34.5%)。

在两组中，患者接受中位 5 个周期（1-7）顺铂和 11 个周期（1-20）帕博利珠单抗或安慰剂治疗。帕博利珠单抗组（12-139）和安慰剂组（2-166）的中位总放射治疗时间为 52 天；帕博利珠单抗组的中位总物理宫颈剂量为 76 Gy（14-94），总宫颈 EQD2 剂量为 87 Gy（14-118），而安慰剂组分别为 76 Gy（3-125）和 87 Gy（3-207）。

两组之间的基线特征平衡良好，帕博利珠单抗组与安慰剂组中大多数患者的 PD-L1 联合阳性评分大于 1(94.9% vs 93.8%)、鳞状细胞癌 (81.9% vs 84.9%) 和计划接受 IMRT 或 VMAT 形式的 EBRT(88.7% vs 88.5%)。此外，患者在筛选时的 ECOG 体能状态评分为 1(28.2% vs 25.2%)、IB2-IIB 期 (44.4% vs 42.7%) 或 III-IVA 期 (55.6% vs 57.3%)，并计划接受总放疗剂量 ≥70 Gy(91.1% vs 91.3%) 或 <70 Gy(8.9% vs 8.7%)。

帕博利珠单抗组与安慰剂组的淋巴结受累分别为仅盆腔阳性 (61.6% vs 61.0%)、仅腹主动脉旁阳性 (2.6% vs 1.9%)、盆腔和腹主动脉旁阳性 (19.8% vs 19.6%) 或无盆腔/腹主动脉旁阳性 (15.9% vs 17.5%)。

在对试验的讨论中，Monk 指出入组了不同的人群。他说：「 这项研究中 51% 的患者是非白人，这可能是有史以来最高的非白人入组之一。」

帕博利珠单抗组 vs 安慰剂组患者分别为白人 (48.0% vs 49.7%)、亚洲人 (29.3% vs 27.9%)、多种族 (14.7% vs 16.2%)、美洲印第安人或阿拉斯加原住民 (4.5% vs 4.1%)、黑人 (2.6% vs 1.5%) 和夏威夷原住民或其他太平洋岛民 (0.4% vs 0.2%)。

关于安全性，研究组 67.0% 的患者与对照组 60.6% 的患者发生 3 级或以上治疗相关不良反应 (TRAE)，17.2% 的患者与 12.3% 的患者报告严重 TRAE。每组各有 2 例患者死于 TRAE，帕博利珠单抗组有 5 例患者死于全因 AE，而安慰剂组有 6 例患者。32.6% vs 11.7% 的患者发生任何等级免疫介导的 AE，4.2% vs 1.1% 的患者发生 3 级或以上免疫介导的 AE。两组中均未发生导致死亡的免疫介导的 AE。

「 我们特别关注腹泻，因为帕博利珠单抗引起的免疫性结肠炎与放疗后肠炎之间可能存在重叠毒性，但在腹泻方面未观察到差异，」Lorusso 说。

帕博利珠单抗 vs 安慰剂组的任何级别 TRAE 包括贫血 (59.3% vs 55.1%)、恶心 (57.2% vs 59.4%)、腹泻 (50.4% vs 51.1%)、白细胞计数降低 (32.6% vs 34.2%)、中性粒细胞计数降低 (29.0% vs 27.9%)、呕吐 (25.0% vs 28.3%)、白细胞减少症 (23.7% vs 17.4%)、血小板计数降低 (22.0% vs 20.4%) 和中性粒细胞减少症 (21.4% vs 17.4%)。最常见的免疫介导的 AE 为甲状腺功能减退 (19.3% vs 4.5%)、甲状腺功能亢进 (11.4% vs 2.1%) 和结肠炎 (2.7% vs 1.7%)。

EORTC 生活质量核心 30 分析显示，第 36 周总体健康状况/生活质量或身体功能评分相对于基线的变化不存在有临床意义的组间差异。

2023 年 09 月 20 日，默克宣布 FDA 接受了一项补充生物制品许可申请的优先审评，申请批准帕博利珠单抗联合 EBRT 加同步化疗，随后采用近距离放疗治疗新诊断的高危局部晚期宫颈癌患者。处方药物使用者费用法案 (PDUFA) 日期设定为 2024 年 01 月 20 日，监管决策得到了 KEYNOTE-A18 数据的支持。

记者 Megan Hollasch

根据 2023 ESMO 大会上公布的 II 期 ENZA-p 研究 (NCT04419402) 的中期结果，与恩扎卢胺单药相比， 177Lu-PSMA-617 联合恩扎卢胺 (Xtandi) 治疗改善了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的前列腺特异性抗原 (PSA) 无进展生存期 (PSA-PFS)。

澳大利亚悉尼圣文森特医院 Louise Emmett 博士在口头报告时说：「 基于主要终点 PSA-PFS 的结果，它为恩杂鲁胺和 177Lu-PSMA-617 联合用药增强抗癌作用提供了强有力的证据。」

研究数据显示，联合治疗组的中位 PSA-PFS 为 13 个月，而恩扎卢胺单药治疗组为 7.8 个月 (HR，0.43；95%CI，0.29-0.63；P = 0.00001)。联合治疗组的中位影像学 PFS 为 16 个月，恩扎卢胺单药治疗组为 12 个月 (HR，0.67；95%CI，0.44-1.01)。

此外，联合治疗组 PSA50%（较基线降低 ≥50%）的缓解率为 93%(77/83)，而恩扎卢胺单药治疗组为 68%(54/79)(P<.001)。联合治疗组 PSA90%（较基线降低 ≥90%）的缓解率为 78%(65/83)，恩扎卢胺单药治疗组为 37%(29/79)(P<0.001)。

ENZA-p 研究共纳入 162 例 mCRPC 患者。患者以 1:1 的比例随机分配至 160 mg 恩扎卢胺单药组 (n = 79) 或 160 mg 恩扎卢胺+7.5 GBq 177Lu-PSMA-617 组 (n = 83)，分 2 或 4 次给药。联合治疗组包括的患者接受了 2 次 177Lu-PSMA-617n 和 SPECT 给药，对于在 92 天随访时检测到持续性 PSMA 阳性疾病的患者，接受了 2 次额外给药。联合治疗组共有 81% 的患者接受了 4 剂 177Lu-PSMA-617。

Emmett 在报告中评论说，「 我们在 ENZA-p 试验中使用了 2-4 剂 177Lu-PSMA-617，但 2-6 剂可能进一步改善无进展生存期，特别是在雄激素持续克隆比例高的患者中。」

研究的主要终点为 PSA-PFS。次要终点包括影像学 PFS、PSA50%、PSA90%、不良反应 (AE) 和总生存期 (OS)。纳入研究的所有患者的中位随访时间为 20 个月。

接受恩扎卢胺单药治疗的患者中有 35%(28/79) 报告严重 AE，而接受恩扎卢胺与 177Lu-PSMA-617 联合治疗的患者中有 33%(27/81) 报告严重 AE。恩扎卢胺单药治疗组和联合治疗组中 4%(3/79) 和 6%(8/81) 的患者报告了 4 级或 5 级 AE。

在报告结论中，Emmett 指出，「 我认为这将变得更加重要，因为我们在疾病早期将这种放射治疗转移到激素敏感性前列腺癌。」

Emmett 还补充称，研究计划随访 PFS 和 OS，直至 2024 年 7 月。

记者 Hannah Clarke

根据 2023 ESMO 大会上公布的 III 期 MATTERHORN 试验 (NCT04592913) 的中期分析数据，在 5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛 (FLOT) 基础上加用度伐利尤单抗 (Imfinzi)，与安慰剂加 FLOT 相比，使可切除胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 癌患者的病理学完全缓解 (pCR) 率，出现统计学显著且有临床意义的改善。

根据中心审查比值比 [OR]，度伐利尤单抗组患者的 pCR 率为 19%，安慰剂组为 7%；95%CI，2.03-4.67；P<.00001。基于研究者评估，各组的 pCR 率分别为 22% 和 8%(OR，3.03；95%CI，2.05-4.48；P<.00001)。完全和接近完全病理学缓解率（定义为根据改良 Ryan 标准切除时单个或罕见的小癌细胞组）在每组中分别为 27% 和 14%(or，2.19；95%CI，1.58-3.04；P<.00001)。

在一个德国患者亚组中，基于度伐利尤单抗方案的 pCR 率为 30%，安慰剂方案为 13%(OR，2.88；95%CI，1.13-7.35)。

「 从亚组分析来看，所有亚组都从添加度伐利尤单抗的 pCR 方面获益，」  主要研究者、德国法兰克福临床癌症研究所 Salah-Eddin Al-Batran 教授说。

在国际、双盲、3 期 MATTERHORN 研究中，948 例患者按 1:1 随机分配接受 1500 mg 度伐利尤单抗 (n = 474) 或安慰剂 (n = 474) 每 4 周一次，术前在第 1 天和第 15 天接受 FLOT 每 2 周一次，共 4 个周期。术后治疗包括 2 次额外的度伐利尤单抗或安慰剂给药加 4 次 FLOT 给药，随后 10 次维持度伐利尤单抗或安慰剂给药。

试验的主要终点是无事件生存期 (EFS)。次要终点包括根据改良 Ryan 标准的中心审查的 pCR 和总生存期。

II、III 或 IVA 期胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 癌患者有条件入组本试验。其他入选标准包括无转移性疾病证据、无既往治疗和 ECOG 体能状态为 0 或 1。研究者根据地理区域、临床淋巴结状态和 PD-L1 状态对患者进行分层。

度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位患者年龄分别为 62 岁（26-84）和 63 岁（28-83）。此外，每组中的大多数患者为男性（69% 和 75%），患有胃癌（68% 和 67%），并患有 T3 期疾病（65% 和 68%）。每组中的大多数患者也有淋巴结阳性疾病（69% 和 70%）、PD-L1 表达至少 5%（50% 和 52%）和未指明的腺癌或其他组织学（41% 和 47%）。

总体而言，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有 87%(95%CI，83.3%-89.6%) 和 84%(95%CI，80.6%-87.4%) 的患者接受手术 (OR，1.23；95%CI，0.85-1.76)。此外，每组的 R0 切除率分别为 86%(95%CI，82.2%-89.0%) 和 86%(95%CI，82.1%-89.0%)(OR，1.00；95%CI，0.68-1.48)。

Al-Batran 指出使用度伐利尤单抗有明显的降期和缩小，因为接受实验方案治疗的患者 T0 期疾病的发生率为 23%，而接受安慰剂为基础的联合治疗的患者为 11%。此外，各组中淋巴结阴性疾病的发生率分别为 52% 和 37%。

关于治疗暴露，度伐利尤单抗组 69% 的患者和安慰剂组 67% 的患者接受至少 2 个周期的术后治疗。值得注意的是，每组中 63% 的患者接受了 4 次术后 FLOT 给药。

关于可能与研究治疗相关的毒性，Al-Batran 报告度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有 58% 和 56% 的患者发生 3/4 级治疗相关不良反应 (TRAE)。各组分别有 20% 和 16% 的患者发生可能与研究治疗相关的严重 TRAE。此外，每组中最常见的 3/4 级毒性包括中性粒细胞减少症（20% 和 21%）和中性粒细胞计数降低（19% 和 22%）。

「 目前正在进行 MATTERHORN 研究，其主要终点是 EFS，我们希望很快看到这一结果。」Al-Batran 总结道。

记者 Russ Conroy