10 月 20 日，在 2023 欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，默沙东首次发布了 Ⅲ 期临床研究 KEYNOTE-671 研究总生存期（OS）结果。该研究旨在评估默沙东 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗在围手术期（帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗）用于可切除的 II 期、IIIA 期和 IIIB 期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方案。这是 KEYNOTE-671 研究继今年 ASCO 会议上首次公布无事件生存期（EFS）后再次更新数据，并首次公布其另一主要研究终点——OS 结果。这也是可切除 NSCLC 围术期免疫治疗首个且唯一一个阳性 OS 结果，实现 EFS 和 OS「双阳」满贯。
图 1. KEYNOTE-671 研究 IA2 结果发布
IA2 数据显示，在中位随访 36.6 个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，并在术后单药辅助治疗，可显著改善患者 OS：与对照组相比，不论 PD-L1 表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低 28%（HR 0.72,95% CI 0.56～0.93,P = 0.00517），且帕博利珠单抗组中位 OS 尚未达到（95% CI NR-NR），3 年 OS 率 71.3%，对照组分别为 52.4 个月（95% CI 45.7-NR）和 64.0%。
图 2. KEYNOTE-671 研究：OS 结果
KEYNOTE-671 在第一次中期分析中即宣布已达到主要终点 EFS。在本次分析中，早前中期分析中观察到的 EFS 获益得以维持。与安慰剂 ± 化疗相比，帕博利珠单抗组 mEFS 提高了近 2 年半[47.2 个月（95% CI，32.9-NR）vs.18.3 个月（95% CI,14.8～22.1），HR = 0.59 （95% CI,0.48～0.72）]。两组 3 年 EFS 率分别为 54.3% 和 35.4%。
图 3. KEYNOTE-671 研究：EFS 结果
KEYNOTE-671 研究是一项随机、双盲 Ⅲ 期试验，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在术后单药辅助治疗，用于可切除的 II、ⅢA、ⅢB 期 NSCLC 患者的疗效与安全性。研究主要终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）；关键次要终点为病理完全缓解率（pCR）、主要病理缓解率（mPR）。该试验共入组 797 名患者，1：1 随机分配于试验组及对照组：试验组随机接受帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，且术后帕博利珠单抗单药辅助治疗，对比组接受安慰剂联合化疗新辅助治疗且术后安慰剂辅助治疗。
图 4. KEYNOT-671 研究设计
亚组分析显示，无论 PD-L1 表达水平（图 5），与安慰剂组对比，帕博利珠单抗组 OS 获益具有一致性，显著延长了患者生存期。
图 5. KEYNOTE-671 研究不同 PD-L1 表达水平、不同病理类型、不同肿瘤分期的 OS 结果
「KEYNOTE-671 的研究结果是改善可手术切除 NSCLC 患者治疗效果的重要里程碑。与安慰剂相比，以帕博利珠单抗为基础的围手术期三明治模式治疗方案，可显著降低 28% 死亡风险。」麦吉尔大学外科副教授、KEYNOTE-671 研究者 Jonathan Spicer 博士指出，「NSCLC 是全球癌症相关死亡的主要原因。三明治模式这种创新疗法适用于各种可手术切除的患者。因此，将帕博利珠单抗引入这些患者的标准治疗方案中，将有助于医护人员帮助患者延长生存期。」
默沙东实验室高级副总裁兼晚期肿瘤学、全球临床开发负责人 Marjorie Green 博士表示：「帕博利珠单抗在 KEYNOTE-671 研究中所取得的前所未有的成绩，使其成为 NSCLC 围手术期首个且唯一一个实现 OS 统计学显著差异的免疫治疗方案。虽然帕博利珠单抗已被定义为部分晚期肺癌的标准治疗方案，但 KEYNOTE-671 研究的 OS 结果，支持其在需求仍未被满足的早期肺癌患者中广泛应用。」
FDA 已于 10 月 16 日批准了帕博利珠单抗用于 II- IIIB 期 NSCLC 围术期新辅助/辅助免疫治疗的适应证。在中国，帕博利珠单抗已经获批 11 项适应证，覆盖黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、乳腺癌以及泛实体瘤。
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