▎药明康德内容团队编辑
在刚刚过去的9月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：Alnylam Pharmaceuticals公司治疗高血压的在研RNAi疗法zilebesiran在2期临床试验中达到主要终点；首个RNA编辑疗法递交临床试验申请，有望进入临床开发阶段；Moderna与Immatics公司达成抗癌领域的研发合作；Ionis与罗氏合作开发阿尔茨海默病和亨廷顿病创新疗法；ReCode Therapeutics、Inceptive等新锐公司完成大额融资。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
———✦研发进展✦———
◇Alnylam Pharmaceuticals宣布，治疗高血压的在研RNAi疗法zilebesiran在名为KARDIA-1的2期临床试验中达到了主要终点，在接受治疗后3个月通过动态血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）呈剂量依赖性临床显著降低，300 mg和600 mg剂量组均实现与安慰剂相比，SBP降低超过15 mmHg（p<0.0001）。Zilebesiran是一种皮下给药、靶向血管紧张素原（AGT）的在研RNAi治疗药物。
该公司还宣布了美国FDA心血管和肾脏药物咨询委员会（CRDAC）就其RNAi疗法patisiran（商品名：Onpattro）的补充新药申请（sNDA）讨论的积极结果。CRDAC以9：3的投票结果认为patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性心肌病的获益大于风险。FDA预计在2023年10月8日前针对此申请完成监管审查。Patisiran是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）的RNAi疗法，旨在靶向并沉默编码TTR的mRNA，从而阻止野生型和突变TTR蛋白的产生。
此外，该公司宣布，靶向TTR的ASO疗法eplontersen的3期临床试验结果在美国医学会杂志（JAMA）上发表。第66周的主要分析结果显示，与外部安慰剂组相比，eplontersen治疗的患者在所有共同主要和次要终点上均表现出改善，包括血清TTR浓度、神经病变损伤和生活质量。治疗结束分析还显示，eplontersen在85周内继续表现出持续改善。
◇Myeloid Therapeutics宣布，在研疗法MT-302完成治疗转移性上皮性肿瘤患者的首次给药。MT-302是一款靶向TROP2的mRNA疗法，它使用脂质纳米颗粒（LNPs）将mRNA递送到髓系细胞中，特异性驱动TROP2靶向嵌合抗原受体（CAR）的表达。表达CAR的髓系细胞能够靶向和杀死表达TROP2的肿瘤细胞。
◇Replicate Bioscience公司宣布，在研自我复制RNA（srRNA）疫苗RBI-4000防治狂犬病的1期临床试验中已完成首位受试者给药。该公司的srRNA疫苗在进入细胞后可以自我复制，从而在低剂量下提高体内蛋白的表达，有望在增强生物活性的同时，降低给药剂量、频率，以及副作用，从而扩展RNA治疗范畴。
◇Stoke Therapeutics宣布，ASO疗法STK-001在治疗Dravet综合征儿童和青少年患者的两项1/2a期临床研究和开放标签临床试验中，显示出积极的安全性和有效性数据。STK-001旨在通过调节SCN1A基因的野生型拷贝来上调NaV1.1蛋白表达，以恢复NaV1.1的水平，从而减少癫痫发作和非癫痫合并症的发生。试验结果显示，启示接受剂量为70 mg的STK-001治疗的患者平均癫痫发作频率降低80%。
◇瑞博生物宣布，在2023年8月25-28日于阿姆斯特丹举行的欧洲心脏病学会年会（ESC Congress 2023）上，该公司首次展示了在心血管与代谢疾病领域的三个管线产品的研究数据，分别针对血栓形成、血脂异常和高血压。研究结果显示，运用瑞博生物自主研发的肝靶向平台技术RIBO-GalSTAR，能够高度特异、强效和持久抑制致病基因的表达，实现对相关疾病的治疗。这三款在研疗法分别为靶向凝血因子XI、载脂蛋白CIII、和肝血管紧张素原的siRNA药物。
◇中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，维亚臻生物技术（上海）有限公司联合申报的siRNA药物VSA001注射液拟纳入突破性治疗品种，该药可用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白CIII的信使RNA来降低蛋白水平表达。
◇近日，麻省理工学院（MIT）的研究团队在RNA疫苗的设计上再进一步，将佐剂整合到RNA疫苗当中，他们在Nature Biomedical Engineering上发表的研究显示，这一设计可以将RNA疫苗激发的抗体水平提高10倍，并可以通过鼻内给药激发强力免疫反应。研究人员表示，这一技术可以用于开发更高效、用药剂量更低的传染病和癌症疫苗。
◇近日，Moderna与Immatics公司宣布达成了一项战略性研发合作，为具有高度未竟医疗需求的癌症患者开创全新的变革性疗法。这项合作将结合Immatics的T细胞受体（TCR）平台与Moderna的mRNA技术，开发包括双特异性、细胞疗法和癌症疫苗在内的各种治疗模式的创新疗法。
此次Moderna和Immatics之间达成的战略研发合作侧重于三个方向：
利用Moderna的mRNA技术，在体内表达Immatics所开发的下一代、半衰期延长的双特异性TCR（TCER），靶向具癌症特异性的HLA呈递肽。
利用Moderna在mRNA科学方面的深厚知识，以及来源于Immatics的靶点发现平台XPRESIDENT和生物信息学及人工智能平台XCUBE中的大量定制化的肿瘤和正常组织数据，发现和开发基于mRNA的新型癌症疫苗。
该合作计划开展临床前研究和1期临床试验，评估Immatics靶向PRAME的TCR-T细胞疗法IMA203联用Moderna靶向PRAME的mRNA癌症疫苗的安全性和有效性。该联合疗法的目的是进一步增强IMA203的T细胞的反应。
◇Ionis Pharmaceuticals宣布，已与罗氏（Roche）就治疗阿尔茨海默病（AD）和亨廷顿病（HD）开发两个未公开RNA靶向疗法的早期项目达成了协议。Ionis将负责通过临床前研究推进共同开发的两个项目；罗氏则将全权负责临床开发，如果药物获得批准，将在全球范围内进行商业化。Ionis将从罗氏获得6000万美元的预付款，并有资格获得开发、监管和商业里程碑款项。
图片来源：123RF
◇ReCode Therapeutics宣布完成其B轮扩展融资，从中额外筹集了5000万美元，使得B轮融资总额达到2.6亿美元。所得资金将用于推进公司的原发性纤毛运动不良症和囊性纤维化临床开发项目，并扩大公司专有的选择性器官靶向（SORT）脂质纳米粒子产品管线，包括针对中枢神经系统、肺部、肝脏和肌肉骨骼适应症的mRNA疗法和基因矫正疗法。
◇Inceptive公司宣布完成1亿美元的A轮融资。该公司由ChatGPT的开发者之一Jakob Uszkoreit博士联合创建。旨在利用生成式人工智能技术，推动mRNA和RNA药物的开发。
◇亿腾医药与纳肽得共同宣布，双方达成战略合作协议，将就心血管领域的小核酸药物研发开展深度合作。基于协议，纳肽得独家授权亿腾医药在大中华和东南亚地区开发、生产及商业化靶向ANGPTL3和Lp（a）的两款siRNA药物。
◇Rejuvenation Technologies宣布完成1060万美元种子轮融资。该公司主要开发基于mRNA的治疗药物，以预防和治疗年龄相关慢性疾病。该公司的产品包括封装在定制组织靶向LNP中的优化端粒酶mRNA。公司研发的端粒酶mRNA单次剂量可逆转体内干细胞端粒缩短，并利用LNP技术将mRNA递送到肺和肝，建立肝脏和肺相关疾病的治疗管线。本轮融资将用于推进纤维化疾病药物管线的临床研发，以及针对免疫系统的早期研究。
◇因诺纬克生物（Innovac Therapeutics）宣布完成1800万美元pre-A轮融资。该公司致力于研究和开发创新mRNA疫苗和疗法。其自主研发的mRNA疫苗设计平台，利用针对密码子优化和二级结构的专有算法，有效提高了mRNA翻译效率和稳定性，可用于治疗和预防各种传染性疾病和癌症。本轮融资将用于mRNA技术平台开发、生产能力的建设，以将管线项目推进至临床阶段。
◇纽安津生物宣布完成由新开源领投的5000万元融资，将助力纽安津生物自主研发的注射用个体化肿瘤治疗性多肽疫苗P01的1期临床试验、个体化肿瘤治疗性mRNA疫苗iNeo-Vac-R01的研究者发起的临床试验，以及其他管线的快速推进。
除了上述动态，RNA疗法领域还在9月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。