在最新研究中，艾伯维和Calico Life Sciences合作，他们解决了这个长期存在的难题。作者设计出一种能进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，即AC484。 “寻找靶向磷酸酶药物活性位点的口服生物可利用小分子疗法，是一项重大挑战。事实上，之前制药行业以活性位点磷酸酶抑制剂为靶点的研究并不成功，因此人们通常会认为，这是一种‘不可成药’靶点，”论文共同通讯作者Philip Kym博士补充道，“看到联合团队的工作成功找到‘first-in-class’临床候选药物，非常令人兴奋。” 研究团队随后在荷瘤小鼠体内对AC484进行了测试。与对照组相比，接受该分子治疗的小鼠肿瘤生长更缓慢，存活时间也更长，这这表明AC484很可能单独发挥作用，而原因可能正是AC484的双重作用机制。研究团队还发现，同时接受AC484和一种抗PD-1药物治疗的小鼠表现出了更为显著的收益，这表明该分子可能与其他免疫疗法联合发挥更强大的作用。 研究人员揭示了AC484在实验室动物中具有强大疗效的潜在作用机制。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1，使得细胞更容易受到免疫细胞产生的特定细胞杀伤信号的影响，同时也让能对抗肿瘤的NK细胞和T细胞更加活跃。 此外，AC484似乎减少了T细胞耗竭。经过该分子处理的T细胞能维持正常功能和细胞分裂，即使在不利于T细胞生长的环境中（例如没有明显免疫细胞浸润的肿瘤，或已在身体其他部位扩散的肿瘤中），也有助于控制癌症生长。研究人员指出，AC484能增强JAK-STAT信号，可能有助于保持T细胞活性，避免T细胞耗竭。这种对T细胞的强大作用还没有在其他免疫疗法中观察到。 ▲AC484能增强T细胞和NK细胞的效应（图片来源：参考资料[1]） 研究人员表示，在动物实验中，他们观察到肿瘤的CD8+ T细胞簇更加活跃，它们增殖能力更强、不知疲倦。 这项研究将早期生物学与靶点发现转化为临床化合物。这也是首个已知的活性位点磷酸酶抑制剂。“这是一次评估免疫反应如何工作的绝佳机遇，”研究的共同通讯作者Robert Manguso教授说，“在临床研究中进一步探索这一信号通路的能力非常重要。” 综上，研究人员发现：通过抑制PTPN2/PTPN1，AC484让T细胞和NK细胞变为更强大的肿瘤细胞杀手，也使得肿瘤细胞更易遭受攻击。同时，阻断PTPN2/ PTPN1有助于减少T细胞耗竭，从而为减轻肿瘤免疫治疗的耐药性奠定基础。目前，艾伯维和Calico Life Sciences正在1期临床试验中对AC484和另一种相关分子进行检验。我们期待，AC484能在临床试验中发挥独树一帜的作用，改善癌症患者的免疫应答，最终让肿瘤免疫疗法发挥更重要的功效。
参考资料：[2] Manguso, R., Pope, H., Zimmer, M. et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature 547, 413–418 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23270 [3] Cancer immunotherapy candidate provokes powerful dual response in cancer and immune cells. Retrieved Oct. 5, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1003364
