导读
糖尿病已成为一个严重的全球公共卫生问题，随着2型糖尿病（T2D）患病率的增加，T2D合并慢性肾脏病（CKD）发病率也呈上升趋势。肾小球滤过率（GFR）是评价肾脏功能的重要指标之一，也是T2D相关CKD早期诊断的重要标准。研究发现eGFR下降是终末期肾脏病和心血管死亡的独立危险因素1。但T2D相关CKD治疗过程常出现eGFR早期下降的现象，给临床治疗造成困扰。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的研究显示，药物治疗过程出现的eGFR早期下降可能是良好预后的重要指标2。那么在T2D相关CKD患者中，eGFR早期下降意味着什么呢？该如何管理？针对此，医脉通特邀福建省立医院洪富源教授针对T2D相关CKD治疗早期出现eGFR下降的治疗管理进行了探讨，以期为更多临床医生的临床用药提供指导。
洪富源教授
福建省立医院肾内科
主任医师、科主任、研究生导师
中国医师协会肾脏病分会委员
中华医学会肾脏病学分会青年委员
中国老年医学学会肾脏病学分会常委
中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会青年委员会副主任委员
华东区肾脏病协作委员会常委
福建省医师协会肾脏病分会副主任委员
中华肾脏病杂志、临床肾脏病杂志编委
1
临床意义
T2D相关CKD治疗过程常出现eGFR早期下降的现象，但并不反映进行性的肾单位丢失，eGFR的下降并不意味着需要降低或停用这类药物
肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）作为T2D相关CKD治疗的三大支柱，在治疗初期，均会出现eGFR早期下降的现象。研究显示，给予RASi初期，估算肌酐清除率可较基线下降约30%，2月左右达到稳定（图1）3-5。
图1 RASi用药后对早期eGFR变化的影响
对4401例接受SGLT-2i治疗的T2D相关CKD患者进行分析发现，初始SGLT-2i治疗后也会出现eGFR急性下降，主要出现在给予治疗后2-3周，在前3周，SGLT-2i组eGFR的降低幅度大于安慰剂组(-3.72±0.25 vs -0.55±0.25 mL/min/1.73㎡)，组间差异为-3.17 mL/min/1.73㎡ (95% CI, -3.87至-2.47)（图2） 6。
图2 SGLT-2i用药后对早期eGFR变化的影响
非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）的三期临床研究显示，ns-MRA使用早期，尤其是起始治疗的1个月内，eGFR会出现早期下降。第4个月时，ns-MRA组eGFR水平较基线降低3.18 mL/min/1.73㎡，降幅高于安慰剂组（0.73 ml/min/1.73㎡）；但治疗期间ns-MRA治疗组的急性肾损伤（AKI）发生率与安慰剂组无显著性差异（4.6%vs.4.8%,p＞0.05）。且从第4个月至治疗结束的长期随访中，ns-MRA组eGFR水平的降低幅度低于安慰剂组（2.66 vs. 3.97 mL/min/1.73㎡）（图3）7，提示ns-MRA具备远期肾脏获益。
图3 ns-MRA治疗后eGFR的变化
值得注意的是，这些治疗虽然导致eGFR早期下降，但并不反映进行性的肾单位丢失，eGFR下降并不意味着需要降低或停用这类药物，且不会影响这类药物的疗效8。
2
发生机制
不同药物导致eGFR下降的机制或与血流动力学因素相关
关于T2D相关CKD治疗过程中eGFR早期下降的具体发生机制，目前尚未完全明确。我们知道，糖尿病早期存在肾小球内血流动力学异常，导致一系列血管活性因子反应性增强，如血管紧张素2（ANG2）、血管紧张素转化酶等活性改变，这些因素会影响肾小球入球及出球小动脉，导致肾小球毛细血管的血流量入量增加，从而使肾小球滤过压增加，呈现出高滤过、高灌注和肾小球毛细血管内高压的“三高”状态9,因此，eGFR也会在早期出现升高。但持续的“三高”状态会对肾小球固有细胞结构及功能均造成不同程度的影响，促进肾小球和肾小管间质纤维化。
具有降压作用的RASi类药物可以使肾入球及出球小动脉扩张，但对出球小动脉扩张程度更明显，因此可以降低毛细血管内高压，改善肾脏的“三高”状态，高滤过状态的改善则会伴随eGFR的短暂性降低10。
具有降糖作用的SGLT-2i主要是通过增加向远端小管输送氯化钠和葡萄糖，接收到致密黄斑对钠离子敏感的肾小管-肾小球反馈信号后肾入球小动脉发生收缩，肾内“三高”状态随之得以改善9。使用体内多光子显微镜成像技术评估SGLT-2i对肾小球血流动力学作用的研究也显示，SGLT-2i处理可收缩入球小动脉，改善肾小球高滤过状态11。
盐皮质激素（MR）是由肾上腺皮质球状带细胞分泌的类固醇激素，过度活化会导致肾小球出球小动脉收缩、肾小球内压升高、肾小球毛细血管硬化、血管顺应性降低等12-14。ns-MRA可抑制MR，选择性出球小动脉扩张或一定程度上肾小球前阻力血管收缩，这些都会导致肾小球毛细血管压下降，超滤系数降低，临床表现为eGFR的早期下降15-16。
图4不同种类药物导致T2D相关CKD治疗早期eGFR下降的机制
eGFR的短期下降与长期的肾脏保护作用并不矛盾。从病理生理变化来看，当出现功能性肾小球单位数量减少时，为了适应机体需要，健存肾小球则会加倍工作以进行代偿，致使肾小球出现高压力、高灌注、高滤过，eGFR相应增加。然而，肾小球长时间的“高负荷工作”就会导致纤维化和硬化，促进肾衰竭的发生。RASi、SGLT-2i或ns-MRA的应用恰可改变肾小球过度滤过的状态，尽管可能造成eGFR的短暂下降，但同时也保护了健存肾小球，延缓了肾功能恶化17。
3
管理策略
T2D相关CKD治疗早期eGFR下降的管理策略
T2D相关CKD治疗过程出现的eGFR早期下降，通常是可逆的，并非停药指征。一项回顾性、配对研究评估了当患者eGFR下降到30mL/min/1.73㎡以下时，ACEI/ARB停药或继续使用的结局。结果显示，与未停药者相比，ACEI/ARB停药的患者生存率更低（HR=1.39，95%CI, 1.20-1.60），且主要不良心血管事件（MACE）风险更高（HR=1.37，95%CI, 1.20-1.56），进展为ESRD的风险也更高（HR=1.19，95%CI, 0.86-1.65）18。
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的临床指南对eGFR早期下降的管理也给出了建议，指南指出，使用药物治疗T2D相关CKD时，需要进行eGFR的监测，并根据eGFR水平的变化予以相应的处理：
1）如果治疗4周内eGFR＜15mL/min/1.73 ㎡，需立即停止治疗药物；
2） 如果eGFR较基线下降≤30%，则可增加药物剂量或继续最大耐受剂量维持治疗；
3）当eGFR较基线下降>30%时，需要分析是否存在影响eGFR下降的其他因素（如血容量不足、感染等），并进行相应处理。纠正相关因素后，可继续维持初始治疗；若调整相关因素后仍无法改善eGFR下降幅度，则需减量或停药（图5）3。
图5 eGFR早期下降管理策略
其中影响eGFR下降的因素众多，因此，T2D相关CKD治疗过程中，如果出现eGFR较基线下降>30%，则需要排除非药物相关因素，比如血容量不足、感染、合并使用其他肾毒性药物、肾动脉狭窄等3，针对这些因素，可在早期识别高危人群，并给予相应干预。
图6 影响eGFR变化的非药物因素
总结
虽然T2D相关CKD治疗早期的eGFR下降可能会给临床医生造成困扰，但从机制上看，eGFR的早期下降是血流动力学变化的结果，并不反映进行性的肾单位丢失，且与降压、降糖、降蛋白尿等药物的长期肾脏保护作用并不矛盾。因此，在临床实践中，T2D相关CKD治疗过程出现的eGFR早期下降，并非停药指征，建议在用药后及时进行eGFR监测，更加安全合理地使用相关药物，以实现长久的心肾获益。
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