3岁2个月大的小明（化名）近段时间几乎每月都会发烧一次，光是治疗病历都有一大叠，父母为此操碎了心。孩子到底得了什么怪病？跑医院的日子什么时候能到头？
这次，发烧2天的小明到医院就诊。医生查体发现，小明无咳嗽、呕吐、腹泻等其他不适，热退后精神、胃口好。但在检查颈部时，可触及直径约2cm大小肿大淋巴结，有轻微压痛，咽喉有些充血，口腔粘膜光滑，双侧扁桃体II度肿大，有充血及白色分泌物附着。心、肺、腹及神经系统查体无异常，白细胞计数，C-反应蛋白都显著升高，提示孩子有炎症反应。
医生表示，根据患儿的病史及辅助检查，诊断为化脓性扁桃体炎。
听到这个结果，小明妈妈不由叹气：“我就猜到小孩又是这个病，反反复复住院都好几次了。为何我家小孩经常得化脓性扁桃体炎呢？”
随后，小明妈妈拿出一叠厚厚的就诊病历。
原来，小明自2岁半开始，约3-4周发烧1次，每次持续3-7天，辅助检查多数都是白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白明显升高，外院多次诊断化脓性扁桃体炎，予以抗生素治疗。
医生仔细询问了孩子的既往史、生长发育史、家族史后，初步判断是周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征，在排除其他风湿、免疫、肿瘤等疾病后，按周期性发热诊断性治疗，未用抗生素。
经治疗，小明的体温很快恢复正常，1周后复诊扁桃体没有肿大，白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白恢复正常。
小明妈妈开心地说：“孩子终于可以不用抗生素了，我们家长也不用因为孩子反复高热、感染指标高住院而焦虑了！”
周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎综合征（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis, PFAPA）是一种反复或周期性发热综合征，以自发性炎症为特征的自身炎症性疾病。1987年Marshallf医生首次报道了PFAPA。
病因
一些PFAPA是由单一基因突变所致，故具有单基因遗传性，但在大多数周期性发热综合征患者中并未发现单一基因突变，具体病因不明。
临床表现
典型PFAPA除周期性发热，还伴有阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎中至少1种表现。
大部分患儿均在5-6岁前起病，近来也有在儿童期甚至成人期起病的报道。
患儿发热很有规律，每隔2～8周(大部分3-6周)出现发热，往往表现高热，体温高达39-40.5℃，持续3～7 d(通常4-5天)。发热具有自限性，发热间期常无任何不适。虽然发热很常见，我们前面已经提到病原微生物可能是PFAPA促发因素，在这儿我们要强调，PFAPA不是感染性疾病，常无病原学依据。
阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎三联征也是PFAPA的常见表现形式。一项研究表明，＞90%的PFAPA表现为渗出性咽炎，75%表现为淋巴结炎，50%表现为口炎；溃疡直径常＜1cm，具有表浅、疼痛明显、溃疡周围肿胀、边缘清楚等特点。
除了上述表现，PFAPA患儿可伴其他非特异性表现，如头痛、肌痛、腹泻、关节痛、咳嗽、流感样症状及皮疹等。
检查与诊断
目前PFAPA没有特异性的实验室检查可以确诊
（1）在发作期，血白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血清淀粉样蛋白（SAA）常增高，降钙素原（PCT）常正常或轻度升高，在发热间歇期降至正常；
（2）细胞因子TNF-α、IL-β及IL-6水平升高；
（3）部分患儿可发现维生素D水平降低；
（4）发热期伴显著的CD64表达升高
（5）发热期和非发热期平均血小板体积减小。
PFAPA诊断仍需基于临床，目前的诊断标准有很多，包括①1987 年Marshall标准②1999年Thomas等提出的Marshall修订标准③2018年Vanoni等提出的标准④2019年Gattorno等提出的Eurofever/PRINTO临床标准⑤2020年儿童关节炎风湿病联盟由Gil Amarilyo等人提出的标准⑥Cantarini等提出的成人PFAPA诊断标准等
这里列出Thomas 等学者于 1999 年提出的标准：
（1）5岁前出现的固定的周期性发热；
（2）无上呼吸道感染症状并伴阿弗他口炎、咽炎、淋巴结炎中至少1种表现；
（3）排除其他发热性疾病；
（4）发热间歇期完全没有症状；
（5）生长发育正常。
虽然目前PFAPA的诊断标准版本很多，整体来说，患儿有反复发热表现，发热时无病原学依据，同时伴三联征中至少一种表现，再者，患儿生长发育可，在排除其他自身炎症、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、肿瘤性疾病等疾病后，可考虑诊断PFAPA。
同时，需注意由于目前已有年长儿，甚至成人PFAPA的报道，年龄限制可不作为诊断的必备条件。
PFAPA 诊断的过程中，需要仔细分析临床经过，重视炎症指标，关注维生素D、血小板体积、CD64 和CXCL10 等生物标记物水平及治疗反应等。
若在临床实践过程中，发现以下线索，需警惕PFAPA：
①单剂或二剂激素可快速退热，常常在12-24小时内；
②有反复咽峡炎家族史或扁桃体切除家族史；
③发热期间，家庭成员无感染依据。
治疗
（1）泼尼松：发热期给予单剂量的泼尼松（1-2mg/kg）大多数可在数小时内缓解，若体温48h内再次升高，可重复给药1次；
（2）秋水仙碱：因药物副作用不适合作为常规用药，但可延长发热间期，降低发热频率；
（3）H2受体拮抗剂：西咪替丁，由于治疗有效率差异大，不作为推荐预防用药；
（4）维生素D，具有免疫调节功能，有研究表明补充维生素D（400IU/d）可有效减少发热次数及持续时间；
（5）扁桃体切除术：适用于明显扁桃体肿大，药物治疗无效或顾忌药物不良反应的患儿，鉴于手术本身的风险及PFAPA的自限性，是否施行手术治疗应与患儿家属充分沟通。
（6）IL-1 受体拮抗剂
小样本研究中证明有效，但因其成本-效果、易得性问题（国内未上市），使用受限。
（7）其他治疗
维生素 D、益生菌 K12 可能对 PFAPA 的预防有效。
参考资料：
[1] 张志勇,赵晓东. 儿童周期热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎[J]. 中国实用儿科杂志,2018,33(1):14-17.
[2] 孙金峤,王晓川. 肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征[J]. 中国实用儿科杂志,2018,33(1):23-25.
[3]Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR (1987) Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 110(1):43–46
[4]Ezgi Deniz Batu, Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome: main features and an algorithm for clinical practice,Rheumatol Int 2019 Jun; 39(6):957-970.
[5]Gil Amarilyo, Deborah Rothman, Kalpana Manthiram et al, Consensus treatment plans for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome (PFAPA): a framework to evaluate treatment responses from the childhood arthritis and rheumatology research alliance (CARRA) PFAPA work group, Pediatric Rheumatology (2020) 18:31
来源 | 梅斯医学
编辑 | 素碧