导读
GOLD 2023首次将含ICS/LABA/LAMA的三联吸入疗法纳入了初始治疗，相较于既往的双联疗法，三联疗法在改善慢阻肺病患者肺功能、降低急性加重风险及全因死亡率等方面均具有显著优势。然而如何合理选择慢阻肺病闭合三联药物，是临床实践中的一大难题1。在此，医脉通将与您一同探索现有慢阻肺病闭合式三联吸入制剂的循证医学证据，剖析各闭合式三联吸入制剂的分子药理特性及吸入装置技术特点，助力临床个体化精准用药。
（一）三联吸入制剂的临床循证依据
目前已有众多研究探索慢阻肺病闭合三联疗法在临床应用中的优势和潜在风险，为临床用药提供了有力参考。
降低全因死亡风险：
GOLD 2023新增“可降低病死率的药物与非药物治疗”表格指出，三联吸入制剂是唯一可降低慢阻肺病死亡率的药物治疗方案2。
① ETHOS研究观察到布地格福吸入气雾剂与双支扩疗法相比降低全因死亡率的相对差异为49%3；
②IMPACT研究表明，相较于双支扩疗法，氟替美维吸入粉雾剂全因死亡风险降低28%4。
改善肺功能：
①KRONOS研究显示，相较于双联疗法，布地格福吸入气雾剂可持续显著改善患者肺功能5。
②FULFIL研究显示，氟替美维吸入粉雾剂较ICS/LABA可显著改善FEV1谷值6。
③TRILOGY研究显示，与ICS/LABA组相比，倍氯福格吸入气雾剂组给药前FEV1改善了81ml、给药2h后FEV1改善了117ml（p均<0.001）7。
降低慢阻肺病急性加重风险：
①ETHOS研究显示：相较于LABA/LAMA, 布地格福吸入气雾剂急性加重率降低了24%；相较于ICS/LABA，布地格福吸入气雾剂急性加重率降低了13%3。
②IMPACT研究显示：相较于LABA/LAMA, 氟替美维吸入粉雾剂急性加重率降低了25%；相较于ICS/LABA，氟替美维吸入粉雾剂急性加重率降低了15%4。
③TRILOGY研究显示，相较于ICS/LABA, 倍氯福格吸入气雾剂急性加重率降低了23%7。
➢在安全性方面，经临床研究证实，闭合三联制剂的不良事件发生率与双联药物相似，且未发现新的与ICS、LAMA或LABA联合用药相关的不良事件2。
（二）三联吸入制剂的分子药理特性
为什么以上这些慢阻肺闭合式三联吸入制剂会有明显的临床优势呢？这与他们分子成分密切相关。同时目前已获批上市的三种闭合三联吸入制剂药物组分间也存在明显差别，故而呈现的药理特性也有所不同。
吸入糖皮质激素（ICS）
糖皮质激素是目前临床上使用广泛而有效的抗炎制剂，在稳定期慢阻肺病患者维持治疗和急性加重期的治疗中具有重要的作用8。
● 分析药理学参数发现：糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松均以亲脂性为主，肺部组织摄取与停留的时间较长。布地奈德水溶性强，易穿过黏液层、起效迅速，亲和力介于丙酸倍氯米松与糠酸氟替卡松之间8,9。
● 布地奈德与糠酸氟替卡松的药代动力学特点也有所差异10-12：
● 一项评估单独使用ICS或与LABA或LAMA联合治疗的慢阻肺病患者肺炎发生风险相关性的荟萃分析显示：使用布地奈德或倍氯米松与肺炎风险增加并无相关13。
长效β2受体激动剂（LABA）
β2受体激动剂作用于支气管平滑肌，对支气管痉挛、气促和呼吸困难等症状有着明显的缓解作用14。
● 分析不同LABA起效时间、达稳态时间和药效维持时间发现：福莫特罗起效时间较快、达稳态所需时间较短；维兰特罗则具有较长的药物作用维持时间，可维持24小时10,11。
● 经cAMP(环磷酸腺苷）测定，福莫特罗与维兰特罗的β2受体效能均高于β1、β3受体效能，有助于避免气道外潜在副作用的发生15。
长效抗胆碱能药物（LAMA）
LAMA可缓解气道痉挛，使得支气管舒张，进而恢复受损肺功能16。分析各种LAMA的药代动力学参数发现，与经典LAMA噻托溴铵相比，闭合性三联吸入制剂中的格隆溴铵与乌美溴铵起效更快，半衰期也相对更短10,11,17。
（三）三联吸入制剂的装置技术特点
近年来，新剂型和装置的不断涌现，带动吸入装置也进入新的发展阶段1。选择吸入装置时，需要根据其特性并结合患者个人情况，以提高患者依从性和治疗效果18。
1) 布地格福吸入气雾剂：采用共悬浮递送技术pMDI，可提高悬浮药物的稳定性和均质性，输送的气溶胶中各种药物的剂量和比例不受使用前装置振摇的次数、时间和强度以及吸气流速的影响，输出药物中微粒的比例为61%~69%, 肺部沉积率最高可高达48%19。共悬浮技术pMDI与传统pMDI的使用方法相似，有很好的患者依从性19。此外，共悬浮技术还有垫片可提供额外的体积，使pMDI的气溶胶速度减慢，允许粒度减小，减少口腔沉积，防止手-呼吸协调不佳19。
2) 氟替美维吸入粉雾剂：为囊泡型DPI，仅有开-吸-关３个步骤，患者接受度高20。此装置由患者吸气触发，对患者协同性要求低，使用时需快速有力的吸气，达到最佳吸气流速需持续2~3 s，以提高递药速率1。患者的吸气流速在30~90 L/min，激发药量可控制在87.6%~96.9%，细颗粒占比控制在20.7%~25.4%，剂量均一性良好19。
3) 倍氯福格吸入气雾剂：采用超细缓雾技术pMDI，可确保制剂在pMDI罐使用寿命期间的稳定性和一致性，使用共溶剂将药物溶解在抛射剂中，可避免因制剂使用中的摇晃、储存和阶段差异而导致的任何相分离和变化19。其空气动力学质量中位直径（MMAD）约1.1μm，可体现出较高的外周沉积，有益于小气道靶向和药物递送19。
总结与展望
相较于LAMA/LABA或ICS/LABA疗法，闭合三联吸入疗法在改善肺功能、减少慢阻肺病急性加重发生率、降低全因死亡率等方面具有明显优势。目前已获批上市的三种闭合三联吸入制剂，在原料药控制、制剂技术、装置及药物质量控制方面各具特色19。慢阻肺病具有复杂性和异质性，临床治疗方案的选择应该根据不同的临床表型进行个体化调整，并考虑患者的自身状况、个人偏好以及吸入装置的特性选择合适的方案，以期获得更好的临床疗效21。未来，改进药物递送技术、改善给药装置、探索不同的用药组合方式以改善慢阻肺病患者急性加重，提高其生活质量仍然是研究的重点19。
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审批编号：CN-121635，过期日期：2024-9-7
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