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当T细胞被激活时，它们从静止状态迅速变成活跃状态，可以快速增殖，形成效应细胞。免疫应答结束后，一部分T细胞转化为记忆细胞，以备将来应对免疫挑战，增强机体的免疫保护；其它T细胞则会进入疲惫状态，逐渐失去活力，最终死亡。因此，我们要想充分调动T细胞以抵抗肿瘤，必须深入了解T细胞在不同命运路径之间的选择。
事实上，T细胞的分化状态不仅由其自身的基因或表观遗传信息所决定，还受到外部因素的影响，比如环境中可用的营养物质、氧气等资源。众多复杂因素左右着T细胞的生存和应答效能，有待我们梳理。
英国剑桥大学Randall S. Johnson团队完成的一项最新研究成果表明，色氨酸和赖氨酸在T细胞内分解过程中产生的关键代谢产物——戊二酸，通过改变表观遗传和能量代谢来调节T细胞的分化。使用一种戊二酸衍生物治疗小鼠，可以有效给CD8+T细胞补充戊二酸，提高其抗肿瘤效应，抑制肿瘤生长[1]。
论文于近日发表在《自然·代谢》期刊上。
论文首页截图
之前的工作中，Randall S. Johnson团队以及其它研究团队证明，2-羟戊二酸（S）对映异构体（S-2HG）在决定T细胞命运的过程中发挥关键作用。
此次，Randall S. Johnson团队利用体外实验发现，作为S-2HG的结构类似物，戊二酸能够大大强化T细胞，增加中央记忆T细胞数量，并增强CD8+T细胞的抗肿瘤效应。具体表现为颗粒酶B等细胞毒性效应因子表达提高，TOX、TIM3、 LAG3等耗竭标志物表达减少。
由于结构特征，相较于戊二酸，其衍生物戊二酸二乙酯更容易穿过细胞膜，而且在被T细胞吸收后能够非常迅速地转化为戊二酸。因此，研究者们认为，若想通过外源来给T细胞补充戊二酸，戊二酸二乙酯是更好的选择。
值得注意的是，戊二酸二乙酯对T细胞的存活没有表现出任何负面影响，即使是在浓度为1mM的情况下。要知道，使用S-2HG强化T细胞时，一旦处理浓度达到400µM及以上，就会明显抑制T细胞生长。
当然，除了提供场外救助，也有办法刺激T细胞自己产生戊二酸。研究者们发现，暴露于缺氧条件或敲低戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）的表达，都可以帮助T细胞生成更多的戊二酸，并且同样可以改变T细胞的分化特征。
可以通过改变戊二酸水平来调控T细胞的功能状态
进一步研究表明，戊二酸通过两种方式来改写T细胞的命运。
一方面，戊二酸能够以竞争性抑制剂的形式，抑制细胞内多种α-酮戊二酸脱氢酶（αKGDDs）的活性，包括DNA去甲基化酶（TETs）、组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）、缺氧因子脯氨酸4-羟化酶（HIF-P4H-1）。通过这种方式，戊二酸改变T细胞的表观遗传学，导致DNA和组蛋白的高度甲基化，并增加缺氧因子的稳定性。
结合上述结果，研究者们认为这里存在一条正向反馈通路，即T细胞活化后缺氧因子会促进细胞内戊二酸水平升高；反过来，戊二酸也会帮助缺氧因子不被降解，在T细胞中积累。
戊二酸影响T细胞的表观遗传[2]
另一方面，戊二酸还能够通过诱导丙酮酸脱氢酶E2（PDHE2）发生戊二酰化，来调控细胞内多种代谢反应，比如增加糖酵解速率、维持并提高线粒体的氧化活性。
此处要展开来说的话，涉及一堆生化知识。乙酰辅酶A不仅是三羧酸循环的起始底物，充当线粒体的“燃料”，也是糖酵解的关键中间代谢产物。PDHE2则是将葡萄糖代谢转化为乙酰辅酶A的关键酶。当PDHE2被戊二酸诱导发生戊二酰化之后，催化活性降低，导致细胞内糖酵解速率增加。此时对于为细胞供能的线粒体来说，葡萄糖这条“燃料”供应链算是靠不住了，而研究者们发现，戊二酸竟然也能够在细胞中代谢产生乙酰辅酶A，继续为线粒体提供氧化底物。
一些复杂的生化反应
最后，研究者们在小鼠实验中考察了戊二酸用于肿瘤治疗的潜力。
他们起初尝试在CAR T治疗中加入戊二酸二乙酯来优化T细胞的体外培养条件，结果发现输注回卵巢癌小鼠体内后，虽然大约半数的小鼠（6/11）肿瘤得到抑制，但总体生存率没有改善。
于是他们采取腹腔注射戊二酸二乙酯，直接给小鼠体内的T细胞补充点儿戊二酸。结果显示，每隔48-72小时一次给药，显著减缓黑色素瘤小鼠的肿瘤生长，并且有效提高其总体生存率，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增加。
腹腔给药戊二酸可以强化小鼠的T细胞
总体来说， Randall S. Johnson团队揭示戊二酸是T细胞代谢和分化的重要调节剂。通过改变T细胞内的戊二酸水平，可以强化T细胞的抗肿瘤活性，这为围绕T细胞展开的免疫治疗找到了新的帮手。更令人期待的是，用来给T细胞补充戊二酸的戊二酸二乙酯，已经被欧盟批准用于食品添加剂，安全无毒[3]。
参考文献：
[3]Dionisio, K. L. et al. The Chemical and Products Database, a resource for exposure-relevant data on chemicals in consumer products. Sci. Data 5, 180125 (2018).
本文作者丨张艾迪