18F- FDG-PET在阿尔茨海默病诊断中的应用

近年来，正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)在老年时期确诊痴呆特别是阿尔茨海默病(Alzheimer'sdiseaseAD)及其相关疾病的临床评估中发挥了重要的作用，其中，F标记的脱氧葡萄糖PET(F-FDGPET)的临床应用经验最多。

2-18F-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)是一种能客观评价脑内神经元活性的示踪剂，在阿尔茨海默病的诊断和研究中广泛应用。作为神经元损伤的客观生物标志物，与MRI一样，FDG-PET(正电子发射断层扫描)已被证明是一项重要的研究标准，对于 AD的诊断及病情轻重的判定均可起到重要作用。今天我们就来聊一聊18F- FDG-PET在阿尔茨海默病诊断中的应用。

在痴呆患者中，使用¹⁸F-FDG-PET检测到的脑代谢低下是神经退行性变的标志。它测量与大脑谷氨酸突触和星形胶质细胞活动的局部强度直接相关的区域葡萄糖消耗。¹⁸F-FDG-PET可评估低代谢的程度和位置，反映神经元功能障碍。18F-FDG（18F-fluorodeoxyglucose）是2-脱氧葡萄糖的氟代衍生物。

AD患者典型的FDG-PET表现包括颞顶联合皮质、前扣带回和后扣带回葡萄糖代谢降低。FDG-PET 在视觉和定量感知这类发现中起重要作用，从而可以提高 AD 临床诊断准确性，并有可能鉴别AD和非阿尔茨海默病痴呆。此外，FDG-PET可作为早期诊断AD、轻度认知障碍(MCI)或临床前阶段的生物标志物。作为治疗前或非药物治疗，以及疗效评估的生物标志物。

通常，在诊断AD时，计算机断层扫描(CT)和MRI是排除正常压力脑积水和慢性硬膜下血肿等可治疗性痴呆和评估脑血管疾病的必要手段。而单光子发射 CT(SPECT)和 PET 则可分别评价脑血流量和脑代谢，已成为提高诊断可靠性的辅助手段。然而，由于对早期诊断的需求增加和淀粉样蛋白成像的进展，影像诊断在AD中的作用正在发生巨大的变化。

目前，在国际上关于阿尔茨海默病在新的标准中，提出了由 AD引起的MCI和AD的临床前阶段。在所有的疾病阶段，FDG-PET和MRI作为客观显示神经损伤的生物标志物已被列入重要的研究标准。

健康人的FDG-PET表现：健康人的大脑皮质、小脑皮质和中央灰质对FDG的摄取较高，因为灰质密度与葡萄糖代谢之间存在明显的相关性。在大脑皮质，枕叶、后扣带回和楔前叶的浓聚尤其多。FDG在纹状体和丘脑的浓聚与在大脑皮质的浓聚相当。

AD典型的FDG-PET表现包括：颞顶联合皮质、后扣带回和楔前叶的低代谢(图1)。在许多病例中，额叶皮质的低代谢在进展期变得明显[1-3]。另一方面，在初级感觉运动皮质、初级视觉皮质、基底核和丘脑中的浓聚即使在疾病进展阶段也基本保持不变。在脑血流 SPECT上可以看到几乎相同的结果，但由于PET在空间分辨率和定量方面都优于SPECT，所以PET的结果一般比 SPECT 更清晰。

图1.AD患者代表性的 FDG-PET图像

A.断层扫描；B.3D-SSP；C.3D-SSPz-分数图像显示颞顺顶联合皮质、后扣带回和楔前叶的低代谢

在痴呆(包括阿尔茨海默病)的诊断准确性方面，FDG-PET 具有优势[4-5]，特别是在疾病的早期阶段。在AD的早期会发生海马和海马旁回的萎缩，但和发病年轻相关，并不是所有的病例均可检测到与萎缩相对应的葡萄糖代谢降低[6]。

而在健康的老年人中，FDG PET显像特点为大脑皮质及皮质下核团放射性分布基本均匀、对称，后扣带回皮质代谢水平与其他脑区比较活跃。发病年龄较轻，或在老年之前发病的阿尔茨海默病患者，典型的症状为葡萄糖代谢模式通常集中在顶颞联合皮质。而到了老年阶段发病的 AD患者，葡萄糖代谢趋向于在边缘系统和额叶的减少，在顶颞联合皮质、后扣带回、楔前叶轻度减少[7-8]。此外，在每个AD病例中，糖代谢降低的进展存在个体差异，没有固定的范围，也没有固定的进展速度。

AD的早期诊断线索包括后扣带回和楔前叶的葡萄糖代谢降低[9]，因为该区域位于大脑内部，在PET 横断面图像上，不易从视觉上对代谢的细微降低进行评估。通常可以用统计图像分析法和统计参数映射析方法来进行评估。

在痴呆患者中约有50%的AD，但也有一些非AD进展至痴呆的病例，常见的有路易体痴呆(DLB)、额颞叶痴呆(FTD)、血管性痴呆(VaD)、帕金森病痴呆（PD）等，在临床诊断时必须与AD鉴别。

区分非阿尔茨海默病和阿尔茨海默病，对于制定治疗方案、评估疗效和判断预后很重要。有许多关于FDG-PET对AD与非AD痴呆鉴别的报道[10，11]，但根据Meta分析，在非阿尔茨海默病患者中，有许多FDG-PET扫描呈假阳性，显示出与阿尔茨海默病类似的低代谢模式。

路易体痴呆和阿尔茨海默病的鉴别诊断：DLB在非AD痴呆患者中发生率较高，但经常会被误诊为AD，由于DLB和AD的临床症状和低代谢重叠(图2)，因此鉴别诊断较难，因此DLB和AD的鉴别诊断对准确预后和合理治疗有重要意义。除与AD相似的葡萄糖代谢下降外，视觉皮质在内的枕叶低代谢是DLB的特征。SPECT和(或)PET的枕叶摄取低是临床诊断DLB 的支持特征之一[13]，尽管特异性不高[11，12]。

图2 .DLB患者具有代表性的FDG-PET图像

A.X线断层扫描;B.3D-SSP；C.3D-SSPz-分数图像显示枕叶、颞顶联合皮质、后扣带回和楔前叶的低代谢

AD 的发展分为三个阶段：临床前 AD（preclinical AD）、AD 源性 MCI（MCI due to AD）和 AD 源性痴呆（dementia due to AD）［13］。不同地区MCI患病率和发病率差异较大，全球 60 岁以上老年人 MCI患病率为 5.0%~36.7%［13］。荟萃分析结果显示我国 60岁以上老年人的MCI整体患病率约为14.7%［15］，呈女性高于男性、农村高于城市的分布特点；在患有多种慢性疾病的人群中， MCI患者发病率相对更高［15］。

MCI通常分为两大亚型：遗忘型 MCI（amnestic MCI，aMCI）和 非 遗 忘 型 MCI（non⁃amnestic MCI， naMCI）。aMCI主要表现为明显的记忆功能损伤；而 naMCI 主要表现为其他认知功能损伤，如注意 力、语言、视觉空间功能或执行功能损伤。aMCI很 可能会进展为 AD，但并不完全等同于 AD 源性MCI，naMCI可能会进展为其他类型痴呆，如血管型痴呆、额颞叶痴呆等［14］。由此可知，MCI 是干预防控 AD 的重要关口，针对 MCI 阶段的干预可能是延缓 AD 发生最为有效的策略。

在MCI阶段应用FDG-PET的早期诊断，能预测从MCI到AD的转化。在既往1~2年随访的报告中，预测 MCI 向 AD 转化的准确性较高，达到或超过 80%[14，17]。这种诊断能力的不一致可能是由于记录MCI组背景不同，分析或评估方法的差异，或随访时间的差异。除FDG-PET评价外，有报道同时使用 ApoE 基因型可提高准确性[15，16]。无论如何，在MCI研究中，组织病理学诊断是困难的，诊断结果是基于通过随访而得到的临床诊断。

目前，使用FDG-PET对无症状临床前期报道有限。对具有家族史和ApoEe4阳性等高风险因素的中年和老年人组群，研究报道了颞顶联合皮质的代谢降低[18，19]，这种异常也可出现在20~30岁[20]。在无症状的ApoE4阳性的中年和老年病例，颞顶联合皮质和后扣带回的葡萄糖代谢以每年2%的速度下降[25]。在3年内观察到认知功能正常进展为MCI的老年患者，海马区出现异常，提示葡萄糖代谢异常可能从该区域开始[21]。但在个体水平上预测MCI或 AD的进展是困难的，因为在临床前期，联合皮质和颞叶内部的变化通常微小；在无症状病例的预防干预中，FDG-PET 可评价药物和非药物治疗的效果。

近年来，据报道大量淀粉样蛋白成像证实没有Aβ沉积的认知正常老年人至少有一个神经退变的生物标志物，包括FDG 代谢[21-24]这些病例被归入与临床前AD分开的单独一类，并被定义为“疑似非 AD 病理，SNAP”。可能会受到脑血管疾病、tau蛋白病或突触核蛋白病等疾病的影响，但还需要进一步的验证。

¹⁸F-FDG-PET对早期诊断有用，因为它可以比MRI更早地显示患有轻度认知障碍的人的阿尔茨海默病神经退行性变的特征模式。目前，¹⁸F-FDG-PET被纳入若干神经退行性疾病的诊断标准：额颞叶变性行为变异、原发性进行性失语症、路易体痴呆、进行性核上麻痹。然而，¹⁸F-FDG-PET的使用受到限制，因为它无法提供所检测到的低代谢模式下的神经病理学信息。

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