PCSK9：全球开发策略多样，信达、康方、君实、恒瑞等国产单抗陆续步入收获期

近日，信达生物的信必乐®（托莱西单抗注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。托莱西单抗是中国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂，也是信达生物成立以来获批的第十款产品。

心血管疾病是全世界范围内引起死亡的主要原因，而降脂治疗是ASCVD 防治的基石，大量临床报道证实，降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可降低心血管疾病风险。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）是一种主要由肝脏合成分泌的前蛋白转化酶，其基因位于人类1 号染色体短臂上，于2003 年被证实与人体内胆固醇含量密切相关。近年来，已有3款国外PCSK9产品陆续获批用于高胆固醇血症；在疗效方面，与他汀类药物联合使用可更为显著的降低LDL-C，具有高效、不良反应少的特点。

2018 年《中国队列人群高胆固醇血症发病率及其影响因素》文章显示，我国总人群高胆固醇血症发病率达到了10.5/1000 人年。中国LDL-C 升高的超高危患者的接受降脂治疗率非常低。就极高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者来讲，接受降脂治疗的比例仅为14.5%，未来随着医疗水平和经济水平的增长，中国市场渗透率还有很大上升空间。目前国际的主流方案是使用他汀类药物作为基石疗法，但亚洲人群对高剂量的他汀类耐受性较差；因此依折麦布、PCSK9 等药物通常被推荐在他汀类药物治疗的基础上作为补充，提升降血脂效果以达到临床目标。

信达生物的托莱西单抗作为中国首个获批的本土自主研发PCSK9抑制剂，为我国心血管治疗人群带来一种良好的解决方案；除此以外，康方、君实、恒瑞等国产PCSK9单抗亦处于申报上市的阶段，有望于近期获批。

PCSK9又称为神经细胞凋亡调节转化酶-1（neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC1），是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝脏细胞，在小肠、肾间质细胞及神经元也有表达。PCSK9蛋白由信号肽（包括30个氨基酸）、前结构域（122个氨基酸）、催化结构域（299个氨基酸）和富含半胱氨酸、组氨酸的C-端结构域（279个氨基酸）组成。目前发现PCSK9有两种基因变异，即功能获得型突变和功能缺失型突变。其中PCSK9功能获得型突变与家族性高胆固醇血症和心血管疾病有关；相反，功能缺失型突变者的LDL-C水平更低，心血管疾病发生率也更低。

图片来源：ScienceDirect

大部分的LDL颗粒通过肝细胞膜表面的LDL-R进行清除。LDL和LDL-R结合后形成复合物被内吞，由于PH值下降，LDL和LDL-R复合物会发生分离，释放LDL-R返回细胞膜表面再次捕获LDL颗粒，进一步降低血浆LDL水平。而LDL颗粒则会在溶酶体内被降解。如果存在PCSK9，则将形成LDL和LDL-R－PCSK9复合物，此复合物将在溶酶体内被一起降解，包括LDL-R，这样就减少了LDL-R的再循环，减少了LDL颗粒的清除，从而使血浆LDL水平升高。

PCSK9抑制剂通过阻断PCSK9对LDL-R的降解，降低循环LDL-C水平。根据其作用机制不同，可分为3类：（1）反义寡核苷酸或小干扰RNA（siRNA）：通过基因沉默作用来抑制PCSK9合成。（2）单克隆抗体或模拟抗体蛋白物：直接抑制PCSK9蛋白与LDLR结合。（3）作用于PCSK9蛋白催化部位的肽类：这类肽可与PCSK9蛋白的催化部位结合使其发生变构，进而影响到PCSK9 蛋白与LDLR结合。（4）小分子抑制剂：PCSK9蛋白与LDLR 的结合界面相对较大，小分子接触面积有限；因此，该类药物的研发具有一定挑战。

与当前传统降脂药物依折麦布和他汀类相比，已获批上市的PCSK9 靶点药物的降脂幅度更大，PCSK9 靶点药物在降脂疗效能力得到验证。

全球获准上市的PCSK9 抑制剂目前仅有4款，市场前景广阔，已上市药物分别是依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）、Inclisiran，以及托莱西单抗。此外，康方的伊努西单抗、君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞的瑞卡西单抗亦处于申报上市的阶段。

PCSK9 抑制剂在药物市场上展现出巨大的潜力，主要源于其用于高胆固醇血症和心血管疾病的治疗；作为一种突破性的治疗方法，PCSK9 抑制剂预计在未来几年持续增长,进一步改善患者的生活质量。据药智网新闻，预计2023 年中国PCSK9 市场将增长至1.495亿美元，从2019 年到2023 年的复合年均增长率为139.7%，到2030 年将进一步增至13亿美元，从2023 年到2030 年的复合年均增长率为36.9%。

通过特异性靶向结合PCSK9，抑制PCSK9 的循环，单克隆抗体可以阻断PCSK9 与LDL-R 之间的结合，降低血浆LDL-C 水平。总体而言，PCSK9 单克隆抗体单独或与他汀类药物联合使用是一种理想的降脂药物，具有高效、不良反应少的特点。

Evolocumab由Amgen公司开发的一种全人源IgG2单克隆抗体，靶向PCSK9蛋白，从而阻断与LDL-R的结合，用于辅助治疗原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合性血脂异常，以及联合其他降脂疗法治疗成人和青少年纯合子家族性高胆固醇血症。此外，研究显示evolocumab长期治疗心血管获益显著，且长期安全性良好

在成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的3 期开放标签扩展研究中，使用evolocumab 的患者相比使用安慰剂的患者（尽管在FOURIER-OLE 阶段用药相同），主要终点（心血管死亡、心梗、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建）发生率显著降低15%，关键次要终点（心血管死亡、心梗或卒中）发生率降低20%，心血管死亡风险降低23%，且整体的长期安全性良好，在长达8.6 年的随访中，没有证据表明安全事件发生率增加。

Alirocumab是由赛诺菲和再生元联合研发的一款针对PCSK9的单克隆抗体，该药是美国首个获批的PCSK9抑制剂，于2015年7月被FDA批准，2015年9月获EMA批准上市。2021年4月，FDA批准 alirocumab用于HoFH成人患者的新适应症上市申请（sBLA），此前获批的适应症为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和动脉粥样硬化心血管疾病事件的预防。

该药物的获批是基于一项随机、双盲的临床试验，其中45位患者每2周给予150mg 阿利西尤单抗，另外24位患者给予同等剂量安慰剂；治疗的同时，患者们也使用其他降脂药以降低LDL-C。其主要终点指标是LDL-C在12周治疗后相较于基线的降低程度。结果显示，在治疗12周后，alirocumab治疗组的患者LDL-C水平平均降低 27%，而安慰剂组平均升高了9%。

托莱西单抗是一款IgG1全人源单克隆抗体，通过抑制PCSK9，阻断血浆PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，进而阻止LDLR的内吞和降解，增加细胞表面LDLR表达水平和数量，增加LDLR对LDL-C的重摄取，降低循环LDL-C水平，最终达到降低血脂的目的。

该药物的获批是基于三项3期注册临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的研究结果：与安慰剂相比，托莱西单抗注射液可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平约57%~65%，且可维持长期治疗疗效；此外，托莱西单抗注射液还可明显降低总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、及脂蛋白a（Lp(a)）水平。托莱西单抗注射液的降脂达标率高，可长间隔给药（每6周一次），整体安全性良好，有望成为原发性高胆固醇血症（包括杂合型家族性高胆固醇血症和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂患者的强效治疗手段。

昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物自主研发的注射用重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常。2023年4月，国家药品监督管理局（NMPA）受理了昂戈瑞西单抗两项适应症的上市申请，用于治疗：1）原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常；2）用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。此外，本品在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的III期临床研究已完成入组。

2023年7月，君实宣布与植恩生物签署合作协议，双方将在中国大陆地区对抗PCSK9单抗药物昂戈瑞西单抗进行商业化合作。

瑞卡西单抗（SHR1209）是恒瑞医药自主研发的抗 PCSK9 的人源化单克隆抗体，通过与循环中的PCSK9 结合，增加肝细胞表面 LDLR 的表达，促进 LDL-C 清除，从而达到降低血清LDL-C 水平的目的。瑞卡西单抗给药频率更灵活，可为患者提供新的治疗选择。截至目前，注射用瑞卡西单抗相关项目累计已投入研发费用约 24,716 万元。 

2023年6月，CDE受理注射用瑞卡西单抗的上市申请，拟定适应症（或功能主治）为用于治疗高胆固醇血症患者。该上市申请主要基于三项Ⅲ期临床研究（SHR-1209-301 /302 /303），其研究主要终点均达到方案预设的优效标准，且实现了具有临床意义的改善。同时，注射用瑞卡西单抗在该患者人群中长期治疗的疗效持续稳定、安全性良好，且给药周期灵活，提升患者用药的便利性。

伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。2023年6月，公司宣布伊努西单抗注射液的上市许可申请已经获CDE受理，用于两项适应症的治疗：原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。

本次新药上市申请主要基于4项关键注册性研究，包括3项针对原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的关键注册性临床研究，以及1项针对HeFH患者的关键注册性临床研究。结果显示：（1）伊努西单抗针对两项适应症的12周短期降脂疗效和52周长期降脂疗效相当；（2）针对各研究间以及各亚组间的疗效结果保持一致；（3）Q6W的给药频次，能够实现更长间隔给药，有望提高临床治疗依从性，有助于实现个体化治疗；（4）三种剂量给药方案同时能明显降低血清TC、非HDL-C和ApoB水平，还可升高HDL-C和ApoA-I水平，有望实现更大的心血管获益。（5）安全性良好，随着年龄的增长，在安全性方面未观察到显著差异。

反义寡核苷酸（ASO）、siRNA，以及CRISPR/Cas9 基因编辑疗法均可归属于此类别，其中ASO 在PCSK9 抑制剂中较为常见，其设计主要基于碱基互补配对原则，精确靶向PCSK9 的mRNA，封闭其基因表达，从而抑制细胞内蛋白翻译和PCSK9 蛋白合成。相较于靶向PCSK9单抗，核酸药物有望改善因频繁注射导致依从性差的问题。

Inclisiran（ALN-PCSsc）由诺华研发的是一种长效的、通过RNA干扰（RNAi）方式抑制PCSK9合成的治疗制剂，一年只需要2次皮下注射，于2020年12月获批上市。作为首款靶向PCSK9的siRNA药物，inclisiran拥有特殊设计的GaINAc递送系统，首先和n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）以及肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，从而进入肝细胞内；inclisiran进入肝细胞后，与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。

2022 年11 月18 日，诺华inclisiran注射液的上市申请获得NMPA 受理。在一项前瞻性、非干预性的队列研究中，评估Inclisiran治疗原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常的成人患者的疗效，结果显示：28例（82.4%）在首针Inclisiran治疗后第90±14天进行了LDL-C水平检测，平均LDL-C水平自基线下降40.2%。在安全性方面，中国患者对Inclisiran耐受性良好，没有发生导致停药的不良事件或Inclisiran相关严重不良事件。

AZD8233（ION449）是一款使用Ionis 配体共轭反义（LICA）技术平台研发的反义寡核苷酸（ASO）药物，通过减少肝脏PCSK9 的生成，降低血浆LDL-C 水平，从而降低心血管疾病的风险。

2022年4月，阿斯利康发布了其皮下注射AZD8233治疗高胆固醇血症的2b期临床数据。结果显示，每月一次AZD8233将患者的PCSK9水平降低了89%，LDL-C（血清低密度脂蛋白胆固醇）水平降低了 73%，达到该试验主要终点。阿斯利康表示，该候选药物比在赛诺菲/再生元的Praluent（alirocumab）关键试验中所看到降幅更大（alirocumab把LDL-C降低了约50%）。

Enlicitide（MK-0616）是默沙东开发的一种分子量在1000~2000之间的大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。然而，随着分子量的增大，候选药物穿越细胞膜的能力也随之下降。为了克服这个缺陷，公司使用了渗透增强剂的脂质分子（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或癸酸钠），帮助化合物从肠道进入血液循环。抑制PCSK9与LDLR结合，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面，从血液中摄取更多的LDL-C来降解，进而降低血液中LDL-C水平。 

一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估MK-0616在高胆固醇血症的患者群体中的疗效与安全性。主要终点是自基线至第8周随访时的LDL-C百分比变化，不良事件（AE）发生率和因AE而中止研究的患者比例；次要终点是自基线至第8周随访时的LDL-C百分比变化，不良事件（AE）发生率和因AE而中止研究的患者比例。结果显示：6 mg MK-0616组、12 mg MK-0616组、18 mg MK-0616组、30 mg MK-0616组和安慰剂组中各有34、30、33、32和33例患者。各组间因AEs而中止研究的患者比例亦无统计学差异，皆不超过2例。此外，发生严重AEs患者的比例均较低，MK-0616组中均在3例及以下、安慰剂组中无一例发生。

DC371739是一款小分子抑制剂，通过直接与 HNF-1α 结合来组织 PCSK9 和 ANGPTL3 的转录，从而发挥降血脂作用。2022年4月，中科院上海药物所柳红团队和黄河团队合作，在 Cell Metabolism 期刊发表了题为“Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound inpreclinical models and in a Phase I trial ”的研究论文。临床前研究显示，DC371739 在多种动物模型中能够同时显著降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并且在1期临床试验中显示出初步阳性效果和良好的耐受性。

1、各公司官网

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4、 Lintner NG , Mcclure K F , Donna P , et al. Selective stalling of human translationthrough small-molecule engagement of the ribosome nascent chain[J]. PLoSBiology, 2017, 15(3):e2001882-.

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6、国盛证券、东北证券、德邦证券

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