甲状腺癌的微创治疗现状仍颇具争议。欧洲甲状腺学会/欧洲心血管介入放射学会于2021年发布了《甲状腺癌微创治疗的临床实践指南》，其纳入了甲状腺癌微创治疗的新近研究结果，界定了甲状腺癌微创治疗及综合治疗的适应证，并对原发性甲状腺癌、复发性甲状腺癌及甲状腺癌远处转移的微创治疗进行了详细阐述。本指南共有18条推荐条款，涵盖了微创治疗的指征评估、治疗模式的选择、微创治疗的利弊与随访监测等方面，为甲状腺癌的微创治疗提供了更为合理及规范的建议。
近年来，全球范围内甲状腺癌的患病率呈现迅猛上升的趋势。最新流行病学报告显示，新诊断的甲状腺乳头状癌例数增多，尤其是微小乳头状癌，是导致甲状腺癌患病率攀升的最主要因素。随着甲状腺微小乳头状癌（PTMC）的检出率逐年升高，外科手术数量大幅增加。然而，传统手术不仅并发症严重且费用高昂，且极大影响患者的生活质量。鉴于PTMC的惰性特征、手术风险及手术费用等，甲状腺微创治疗（MIT）已逐步成为甲状腺癌管理的另一选择。
迄今为止，大多数国内外指南对甲状腺癌的MIT缺乏足够关注。自2011年起，MIT的治疗范围从良性甲状腺结节逐渐扩展至甲状腺癌，但至今尚未对甲状腺癌的MIT治疗形成统一的规范。MIT治疗在原发性甲状腺癌、复发性甲状腺癌及甲状腺癌远处转移等方面的临床应用仍存在较大争议。随着循证医学证据的积累及微创技术的飞速发展，欧洲甲状腺学会/欧洲心血管及介入放射学会（ETA/CIRSE）于2021年首次发布了《甲状腺癌微创治疗的临床实践指南》，提出了MIT甲状腺癌的18条推荐，涉及微创治疗的指征评估、治疗模式的选择、微创治疗的利弊与随访监测等内容，旨在为甲状腺癌的微创治疗提供了更为合理及规范的建议。本文将围绕微创治疗或综合治疗的适应证以及原发性甲状腺癌、复发性甲状腺癌及甲状腺癌远处转移的MIT等方面对2021版《甲状腺癌微创治疗的临床实践指南》（以下简称《指南》）进行深入解读。
1 MIT的适应证
近些年，MIT已逐渐成为甲状腺癌治疗领域的热点话题。2021版ETA/CIRSE《指南》强调，在甲状腺癌患者的综合治疗中，应考虑超声引导下的MIT。甲状腺癌的MIT指征应由内分泌科、外科、介入科、超声科、核医学科、病理科等专家在内的多学科团队进行综合评估。目前，MIT方式包括无水乙醇消融（EA）、激光消融（LA）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融及高能聚焦超声（HIFU），而治疗方式的选择应根据肿瘤的类型及位置、医疗团队的经验、医疗技术资源与患者的临床特征等因素确定（表1）。此外，应详细告知患者MIT与其他治疗方案相比的优势与局限性。
《指南》明确指出，MIT仅适合于分化型甲状腺癌（DTC），且在下列情况下，方可考虑这一治疗举措：（1）PTMC；（2）不能耐受手术的甲状腺癌；（3）颈部淋巴结转移；（4）远处转移。
针对不适宜或拒绝手术的低危PTMC患者，MIT可作为积极监控的替代方案。MIT的禁忌证应包括以下任一条：病理学高危亚型的甲状腺癌（如高细胞亚型、柱状细胞亚型、实体/岛状型）；影像学提示腺外侵犯或多发癌灶；淋巴结转移或远处转移；高风险基因型（如TERT启动子及TP53突变）。鉴于年轻患者手术风险较低、淋巴结转移风险高，且MIT后需要终身密切随访，故这类人群的最佳治疗方案应选择手术切除而非MIT。
对于不能耐受手术的甲状腺癌患者，在综合治疗的基础上，MIT应被视为一种快速减轻肿瘤负担及改善局部症状的姑息性疗法。当碘难治性甲状腺癌复发患者存在手术风险或拒绝手术时，MIT可作为颈部淋巴结清扫术的替代方案。总之，MIT更适用于预期寿命较短、既往行颈部淋巴结清扫术、伴有手术并发症、转移灶较小（＜20 mm）以及侧颈区累及淋巴结＜4个的患者。对于广泛淋巴结转移、中央区淋巴结复发、放射性碘（RAI）摄取或临床及病理学提示疾病进展，除非是姑息性意图，否则，不推荐进行MIT。
针对RAI难治性DTC远处转移患者，MIT可作为疾病晚期缓解症状或控制局部肿瘤的姑息性治疗。尤其适用于对体外放射治疗（EBRT）不敏感或连续EBRT治疗的骨转移患者，以期达到预防不良骨骼事件或推迟全身系统治疗的目的。
2 MIT的临床应用
2.1 原发性甲状腺癌
近些年，MIT已逐渐用于原发性甲状腺癌的临床治疗，尤其是在PTMC，而滤泡状癌、髓样癌等其他类型的甲状腺癌患者则较为少见。
2.1.1 PTMC 基于PTMC的惰性特征、手术风险及手术费用等，积极监测及MIT已逐步取代传统手术，成为管理PTMC的重要策略。故本指南建议，低危PTMC患者除了手术切除及积极监测外，应考虑采用热消融治疗，特别是存在手术风险、预期寿命较短、伴有严重并发症、拒绝手术或积极监测者。
自从LA首次应用于PTMC的临床治疗以来，国内外学者陆续报道了LA、RFA及MWA在PTMC治疗方面的经验。近期，一系列荟萃分析及临床研究为LA、RFA及MWA治疗PTMC的有效性与安全性提供了高质量证据。一项纳入503例PTMC患者的荟萃分析显示，热消融治疗后未观察到局部复发及远处转移。当随访至30个月时，仅2例患者出现颈部淋巴结转移。更重要的是，患者术后无重大并发症，轻微并发症（一过性构音障碍、甲状腺内出血及肿胀）发生率仅为3.4%～19.0%。另一项研究对715例PTMC患者进行了系统评价，热消融术后57.6%的患者癌灶完全消失。严重并发症和轻微并发症的比例分别为0.7%和3.2%，而局部复发率为0.4%。就PTMC患者的热消融治疗方式而言，LA、RFA及MWA治疗组的癌灶完全消失率及复发率无显著差异，但LA治疗组并发症发生率（0.9%）显著低于RFA组（1.7%）及MWA组（6.0%），而且在中位数为7.8个月的随访过程中未发生远处转移。需要注意的是，上述研究纳入的PTMC患者随访时间较短，且随访期间未监测甲状腺球蛋白（Tg）变化。近期，一项来自韩国Cho等的荟萃分析结果显示，平均随访期长达67.8个月的PTMC患者在消融后均未出现局部复发、淋巴结转移、远处转移或转为手术，主要并发症发生率为1.2%，且无危及生命或迟发并发症。最近，意大利学者Mauri等在对13例接受热消融治疗（RFA或LA）患者进行全面评估时发现，患者肿瘤体积从（0.87±0.67) ml下降至（0.17±0.36) ml。此外，术后甲状腺功能无明显变化，亦无严重或轻微并发症。患者对治疗满意度评分高达10分，术中疼痛评分为（1.4±1.7）分，术后疼痛评分为（1.2±1.1）分，随访期间未发现局部复发或远处转移。
综上所见，由于LA、RFA及MWA对低危PTMC治疗的有效性与安全性基本相似，故《指南》认为，应依据技术水平和医疗资源选择合适的治疗方式。同样地，2021年《射频消融及相关超声引导消融技术治疗良恶性甲状腺疾病的国际多学科共识》亦支持采用LA、RFA及MWA治疗低危PTMC。然而，鉴于证据不足与技术受限，目前不推荐选择EA及HIFU治疗PTMC。
另一方面，积极监测被认为是PTMC立即手术的替代治疗方案之一。尽管当前尚无热消融治疗及积极监测PTMC的随访对照研究，但消融治疗仍具有潜在优势。近期，一项积极监测PTMC患者的研究报告表明，12%～23%的肿瘤体积呈线性增长，而少数患者，尤其是年轻人，在后续随访中出现甲状腺外侵犯与颈部淋巴结转移。最终，8.7%～32%的患者因与肿瘤生长无关的理由最终选择手术治疗，而热消融治疗则避免因担心肿瘤增大而行手术切除所引起的焦虑。因此，热消融治疗的主要优势是在门诊条件下提供一种与手术切除同样有效的治疗策略，而且，MIT创伤小、无须全身麻醉，并发症和甲状腺功能减退风险极低（表2）。
2.1.2 无法手术切除的甲状腺癌 在不能通过手术切除的DTC、甲状腺髓样癌或未分化癌中，可优先考虑将MIT作为一种缩小肿瘤体积及缓解局部症状的姑息性方案。然而，关于这方面的研究却少有报道，但在一项无法进行手术切除DTC的研究中观察到，术后肿瘤平均体积缩小了51%。值得注意的是，当肿瘤有明显的血管包裹或大量钙化时，由于路径复杂且消融不够彻底，RFA的治疗效果难以令人满意。除此之外，Chung等对侵犯气管的DTC进行深入探究后发现，尽管消融后肿瘤体积缩小率为81.2%，完全消失率为72.1%，但是，当肿瘤侵犯气管程度较为严重时，RFA的疗效大打折扣。
对于无法手术的甲状腺髓样癌或未分化癌患者，《指南》推荐仅在无其他治疗选择的情况下才采取姑息性热消融治疗。此时，MIT可能是晚期甲状腺癌综合治疗的一部分，但绝不应该因其推迟全身系统治疗及EBRT治疗的时机。
2.1.3 滤泡性肿瘤 目前为止，热消融治疗滤泡性甲状腺肿瘤的研究鲜有报道。早前，韩国学者尝试对直径小于2 cm的滤泡性肿瘤进行RFA治疗后发现，8例癌灶完全消失，2例体积缩小97%，而且，长达5年的随访期间未发生局部复发或远处转移。然而，Dobrinja等对6例BRAF、NRAS阴性甲状腺滤泡性肿瘤患者行RFA治疗观察到，2例患者因术后复发而采取手术方案，术后病理学提示1例为甲状腺滤泡状癌，1例为意义不明确的滤泡性病变。因此，鉴于甲状腺滤泡状癌存在延迟诊断及远处转移的风险，手术仍是细胞学Bethesda Ⅳ类甲状腺结节的主要管理方案。作为积极监测的替代方案，MIT应仅限于伴有手术风险、超声特征呈良性且分子检测阴性的滤泡性肿瘤患者。
2.2 复发性甲状腺癌
在ETA/CIRSE《指南》中特别强调，对伴手术风险或拒绝进一步手术的甲状腺癌复发患者，尤其是RAI难治性者，可考虑将MIT作为颈部淋巴结清扫术及积极监测的替代选择。术前需通过甲状腺细针穿刺或粗针活检以明确甲状腺癌复发的诊断。
近年来，EA逐步应用于复发性甲状腺癌的治疗。晚近，一项大规模回顾性研究显示，在38个月的随访期内，病灶完全缓解率为84%。尽管无重大并发症发生，但局部不适、疼痛、声音嘶哑等不良反应频发。另一项研究则对42例DTC复发患者进行了比较，RFA治疗组未再复发，而接受EA治疗的21例患者中，5例出现局部进展。2018年韩国甲状腺放射学会《甲状腺结节乙醇消融治疗的共识声明》指出，EA可作为复发性甲状腺癌治疗的备选方案。然而，EA治疗在肿瘤体积缩小及完全消失率方面明显劣于热消融治疗。
除了EA之外，LA、RFA及MWA治疗DTC局部复发的有效性业已受到证实。2016年，Zhao等系统分析表明，255例复发性甲状腺癌在RFA治疗后肿瘤体积显著缩小，提示RFA在DTC局部复发治疗方面具有发展前景。再者，LA亦可用于治疗颈部淋巴结清扫术后放射碘难治性DTC复发者。8例放射碘难治性甲状腺癌复发患者的前瞻性研究显示，经过LA治疗后，癌灶平均体积从0.64 ml降至0.07 ml，60%的患者未检测到血清Tg。Mauri等在对46例FDG-PET/CT提示淋巴结转移行LA治疗患者的随访过程中观察到，46枚淋巴结中有40枚实现局部控制，局部控制率高达86.9%，而79%的患者未检测到残余病灶。与LA、RFA相比，MWA在复发性甲状腺癌的治疗上同样有效。Han等对37例接受MWA治疗的甲状腺癌局部复发患者进行评估，98枚转移性淋巴结完全消失率为100%，肿瘤最长径及最短径分别由（13.21±5.86) mm及（9.29±4.09) mm下降至（6.74±5.66) mm及（4.31±3.56) mm。
需要指出的是，《指南》认为，对于有广泛淋巴结受累、中央区淋巴结转移以及RAI摄取、临床及组织学提示侵袭性亚型的DTC复发患者，MIT仅可作为姑息性治疗。
值得注意的是，淋巴结转移患者在热消融治疗后的48 h内，血清Tg水平迅速升高，当转移灶被完全破坏后，血清Tg逐渐降至不可检测的水平，提示Tg可能是监测潜在疾病复发的敏感性指标。
2.3 远处转移
甲状腺乳头状癌及滤泡状癌远处转移最常累及的器官为肺与骨。目前，甲状腺癌远处转移的处理方案包括RAI治疗、使用酪氨酸激酶抑制剂、外科手术、EBRT以及MIT。ETA/CIRSE《指南》建议，对于寡转移性或寡进展性分化型甲状腺癌患者，可考虑热消融治疗以实现局部肿瘤控制或疼痛缓解。《指南》强调，对于癌灶直径小于2 cm的RAI难治性肺寡转移、痛性骨转移瘤以及直径小于3 cm的肝寡转移者，应在综合治疗的基础上，优先考虑热消融治疗。
3 总结
由于操作便捷及安全有效，相较于传统手术切除，MIT则成为更易被患者接受的治疗手段。鉴于甲状腺癌的MIT仍存在不少争议，临床医生需审慎思考这一治疗策略的优势与不足。在临床实际工作中，应严格评估患者临床特征，切实把握MIT的适应证。同时，应详细告知MIT治疗的利弊。对于原发性甲状腺癌患者，尤其是低危PTMC，可优先考虑热消融治疗。就复发性甲状腺癌及甲状腺癌远处转移而言，除了综合治疗之外，MIT则是一种快速减轻肿瘤负担和改善局部症状的姑息性举措。尽管甲状腺癌的MIT颇具前景，但仍需要大规模科学严谨的研究观察其长期的有效性及安全性，并深入探讨术前危险分层及预后评估的客观指标。
文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2023年5月第43卷第3期
胡欣 褚晓秋 陈国芳 徐书杭 刘超
南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科，南京210028