“肝病肠治”再突破，贾伟/郑晓皎/贾伟平等揭示HDCA护肝机制 | 热心肠日报

Cell Metabolism——[29]

① 分析临床队列和小鼠模型发现，猪去氧胆酸（HDCA）类胆汁酸（BA）在NAFLD中耗竭，且与疾病程度负相关；② 多种NAFLD小鼠模型中，口服HDCA或猪胆粉可有效改善NAFLD表型；③ 肝脏BA生物合成从经典途径转变为替代途径（CYP7B1上调、CYP7A1下调）是HDCA抗NAFLD的重要机制；④ HDCA同时通过2个机制调节BA合成：一方面HDCA通过抑制肠FXR激活BA合成的经典和替代两条途径，另一方面HDCA改变肠道菌群，富集有益菌狄氏副拟杆菌及其脂肪酸代谢物γ-亚麻酸，后者通过肝PPARα信号抑制CYP7A1，并激活肝FXR。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响全球1/4人口，但目前仍缺乏有效治疗药物。近年研究表明，胆汁酸与肠道菌群的互作，在NAFLD等代谢性疾病中有重要作用。例如，前期研究显示，非12α羟胆汁酸与糖尿病密切相关，且具有治疗潜力。这些非12羟胆汁酸是由以CYP7B1为核心的胆汁酸合成的“替代途径”生成，与此相对的，12羟胆汁酸则由以CYP7A1为核心的“经典途径”生成。Cell Metabolism最新发表了上海交通大学医学院附属第六人民医院、香港浸会大学贾伟，上海交通大学医学院附属第六人民医院郑晓皎和贾伟平与团队的研究，通过分析患者样本、小鼠实验和体外实验，表明一类非12羟胆汁酸——猪去氧胆酸（HDCA）在NAFLD中耗竭。HDCA通过肠-肝轴互作，抑制肠FXR，并富集狄氏副拟杆菌等有益肠菌，从而在肝脏中上调CYP7B1、PPARα和FXR，缓解小鼠NAFLD。总之，该研究首次揭示了HDCA对NAFLD的治疗潜力及其背后的肠肝轴机制，为NALFD药物研发提供了全新思路。（@mildbreeze）

Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis

2023-08-16, doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.011

Nature——[64.8]

① 用组成明确的复杂菌群（约100个细菌菌株）定植无菌小鼠，分析每个菌株的T细胞反应，发现许多肠道T细胞都能识别多个菌株；② 从92个T细胞受体（TCR）克隆型中构建了T细胞杂交瘤，对每个杂交瘤进行单菌株筛选，几乎所有细菌特异性TCR都呈现TCR与菌株之间一对多的关系；③ 鉴定出13个高丰度TCR，共同识别一组厚壁菌（18个菌株），且共享一个靶标（一个保守的ABC转运系统底物结合蛋白）；④ 对该蛋白特定表位具有特异性的pTreg和Th17细胞，在SPF小鼠中也大量存在。

肠道菌群中的某些细菌菌株能诱导强烈的抗原特异性T细胞反应。然而，目前还没有在菌株水平上对菌群诱导T细胞的特异性进行系统性分析。Nature最新发表了来自斯坦福大学Michael Fischbach团队的研究，基于前期建立的组成明确且高度复杂的合成人类肠道菌群模型（https://www.chinagut.cn/papers/read/1047719423），对该问题进行了研究，发现T细胞对共生菌的识别主要集中在广泛保守、高度表达的细菌表面抗原，这些发现为研发基于共生菌特异性免疫反应的疾病治疗方法提供了新的资源和思路。（@mildbreeze）

Mapping the T cell repertoire to a complex gut bacterial community

2023-08-16, doi: 10.1038/s41586-023-06431-8

Microbiome——[15.5]

① 高脂（HF）饮食4周大鼠中，补充低聚果糖（OFS）在2天内减少食物摄入和膳食量，且6周后降低体重和肥胖；② 急性OFS治疗可恢复HF喂养期间脂质诱导的饱腹感，并与脂质输注后CD36表达、门静脉GLP-1水平增加和后脑神经元激活相关；③ 将急性OFS治疗大鼠的小肠菌群移植到HF喂养大鼠，可恢复脂质感知机制并降低食物摄入；④ 长期和短期OFS均改变小肠菌群，增加双歧杆菌相对丰度；⑤ HF饮食大鼠小肠给药假长双歧杆菌可改善小肠脂质感知并减少食物摄入。

小肠上部膳食脂质可激活调节能量稳态的肠脑轴，而益生元低聚果糖（OFS）可改善代谢失调期间的体重和肥胖，但其确切机制尚不清楚。近日，发表在Microbiome上的这篇文章，发现OFS补充剂可快速调节小肠菌群，改善小肠脂质传感机制，从而控制食物摄入并改善能量稳态。（@圆圈儿）

Oligofructose improves small intestinal lipid-sensing mechanisms via alterations to the small intestinal microbiota

2023-08-02, doi: 10.1186/s40168-023-01590-2

Gut Microbes——[12.2]

① 膳食青花素-3-葡萄糖苷酚类代谢物原儿茶酸（PCA）可减轻代谢相关性脂肪肝（MAFLD） 模型的胰岛素抵抗，减少腹腔和肝脏脂肪沉积，减少肝脏炎症和肝损伤；② PCA 主要通过降低肠球菌属的相对丰度来降低厚壁菌/拟杆菌的比例，改善MAFLD；③ 粪菌移植（FMT）实验表明，粪肠球菌可通过下调与胰岛素活性相关的基因，尤其是CPT1α，加速肝脂肪变性，而补充PCA可通过提高Fgf1、Igfbp2、Irs1和Irs2的表达来逆转肝脂肪变性。

肠道菌群-饮食相互作用已被确定为代谢性脂肪性肝病（MAFLD）的关键因素。最近的研究表明，膳食多酚可能通过调节肠道微生物群来预防MAFLD，然而潜在的机制仍然不明。近期湖南农业大学动物科学技术学院伍树松作为通讯作者在Gut Microbes发表的一项研究表明，膳食补充原儿茶酸（PCA）可通过调节小鼠肠道菌群改善高脂饲料诱导的MAFLD。（@注册营养师陈彬林）

Protection against Metabolic Associated Fatty Liver Disease by Protocatechuic Acid

2023-07-28, doi: 10.1080/19490976.2023.2238959

Journal of Advanced Research——[10.7]

① 黑木耳多糖（AAP）处理高脂饮食（HFD）小鼠，减少体重增加和脂肪沉积，增强葡萄糖耐受性，同时上调脂肪组织内的产热蛋白质组生物标志物，这些影响与脂肪酸代谢的变化有关；② AAP选择性增加Papillibacter cinnamivorans（Pc），该共生菌在HFD小鼠中减少；③ Pc口服制剂治疗HFD小鼠，可减轻肥胖，这与肠道脂质运输和肝脏产热减少有关；④ Pc依赖于JAK-STAT信号，通过降低促炎反应和肠道通透性，调节肠道脂质代谢和肝脏产热。

黑木耳是一种有名的传统食用和药用真菌，具有很高的营养和药理价值，以及代谢和免疫调节特性。不易消化的可发酵多糖（AAP）被鉴定为黑木耳提取物的主要生物活性成分。浙江大学的靳明亮团队在Journal of Advanced Research发表文章，发现AAP通过调节肠道脂质运输来抑制饮食驱动的肥胖和基于代谢的疾病，这一机制依赖于肠道共生菌Papillibacter cinnamivorans（Pc）。这些结果表明，AAP和Pc是新发现的前体和益生菌，可以作为治疗肥胖的新药物。（@章台柳）

Auricularia auricula polysaccharides attenuate obesity in mice through gut commensal Papillibacter cinnamivorans

2023-08-05, doi: 10.1016/j.jare.2023.08.003

BMC Medicine——[9.3]

① 纳入28项研究共1022例患者和928例对照，其中26项研究提供α多样性，27项研究提供β多样性结果；② 相比对照，多囊卵巢综合征（PCOS）患者的菌群均匀度和系统发育多样性分别显著降低0.27和0.39；③ PCOS的菌群β多样性不一致，但其中毛螺菌和普雷沃氏菌减少，拟杆菌、副拟杆菌、乳杆菌、梭杆菌和埃希氏/志贺氏菌富集；④ PCOS的肠道生态失调以生成短链脂肪酸和代谢胆汁酸的细菌减少为特征，表明平衡向促炎细菌而非抗炎细菌倾斜。

多囊卵巢综合征（PCOS）又称Stein-Leventhal综合征，是育龄期妇女最常见的内分泌代谢疾病。PCOS的病因存在争议，目前临床治疗依赖于经验性而非病因特异性治疗。虽有研究表明，肠道菌群改变以及细菌相关的胆汁酸和免疫变化可能是PCOS的新疗法，但目前关于肠道菌群紊乱与PCOS相关性的人体观察研究结果一直存在矛盾。近期BMC Medicine上国内外团队联合发表的系统综述和荟萃分析，首次评估了PCOS患者相比健康女性肠道菌群的特异性。与健康对照相比，PCOS患者肠道菌群的均匀性和系统发育丰度降低，而多样性指数总体上保持不变。特定细菌和细菌簇的改变表明肠道、激素和免疫之间存在联系。（@RZN）

Perturbations in gut microbiota composition in patients with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis

2023-08-09, doi: 10.1186/s12916-023-02975-8

Clinical Nutrition——[6.3]

① 130名代谢综合征患者随机分为两组，66名补充副干酪乳杆菌8700:2，64名补充安慰剂组，持续干预12周；② 与安慰剂组相比，副干酪乳杆菌8700:2可降低更多的残余胆固醇，并与内皮功能的改善显著相关；③ 在依从性较好的患者中，副干酪乳杆菌8700:2可额外降低甘油三酯，减轻代谢综合征的严重程度，并延缓体重增加；④ 补充副干酪乳杆菌8700:2对胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能无显著影响；⑤ 两组之间的安全性及耐受性无显著差异。

中山大学的刘颜团队与夏敏团队在Clinical Nutrition上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果，在130名代谢综合征患者中，补充副干酪乳杆菌8700:2可降低胆固醇及甘油三酯，并缓解代谢综合征，同时可延缓体重增加。（@aluba）

Cardiometabolic benefits of Lacticaseibacillus paracasei 8700:2: A randomized double-blind placebo-controlled trial

2023-07-21, doi: 10.1016/j.clnu.2023.07.017

American Journal of Clinical Nutrition——[7.1]

① 纳入10项平行试验和20项交叉试验共1586名参与者，基线空腹血糖中位数为5.13mmol/L，干预时间中位数为5周，评估用单或多不饱和脂肪酸（MUFA或PUFA）替代饱和脂肪酸（SFA）对胰岛素敏感性、胰腺β细胞功能和葡萄糖耐量的影响；② 用MUFA或PUFA替代SFA对胰岛素敏感性无显著影响；③ 用MUFA替代SFA对胰腺β细胞功能无显著影响，PUFA替代SFA对β细胞功能的影响尚不足以得出结论；④ 用MUFA或PUFA替代SFA不改变葡萄糖耐量，但结论缺少足够证据。

世界卫生组织的营养指南中，建议普通人群将饱和脂肪摄入量控制在总能量摄入的10%以下并用不饱和脂肪代替饱和脂肪，因为饱和脂肪会提高血清低密度脂蛋白胆固醇，增加动脉粥样硬化风险。目前关于不同膳食脂肪类型对2型糖尿病（T2D）的影响尚不确定。American Journal of Clinical Nutrition上开展的一项系统回顾和荟萃分析，评估用单/多不饱和脂肪替代饱和脂肪对胰岛素敏感性、葡萄糖耐量和胰腺β细胞功能的影响。结果表明，短期内用不饱和脂肪替代饱和脂肪不会显著影响胰岛素敏感性和胰腺β细胞功能，未来的研究需要阐明膳食脂肪饱和度对葡萄糖稳态的长期影响。（@RZN）

Impact of saturated compared with unsaturated dietary fat on insulin sensitivity, pancreatic β-cell function, and glucose tolerance: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials

2023-07-25, doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.07.018

Brain Behavior and Immunity——[15.1]

① 移植90位5岁儿童粪便到C57BL/6无菌小鼠，根据认知表型或保护性代谢物分层；② 移植后23周对小鼠进行Y-迷宫试验、PET-CT、颈动脉血管指标，测量儿童及小鼠代谢物；③ 儿童和受体小鼠的认知得分是相关的，高认知或保护性代谢物富集的儿童粪便移植的小鼠产生更强认知行为表现；④ 黄嘌呤、次黄嘌呤、甲酸盐、甘露糖、酪氨酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺等介导肠道-认知轴；⑤ 儿童摄入豆类、全乳酸奶、鸡蛋、铁、锌和维生素D有利于产生保护性肠道代谢物。

肠道菌群与认知发育具有因果联系。Brain Behavior and Immunity近期发表的文章，通过将儿童粪便移植给无菌小鼠，探究肠道菌群代谢物与认知发育的关系。研究显示，儿童和受体小鼠的认知得分是相关的，高认知或保护性代谢物富集的儿童粪便移植的小鼠产生更强认知行为表现。（@章台柳）

Gut-derived metabolites mediating cognitive development in 5-year-old children: early-life transplant in mice has lasting effects throughout adulthood

2023-08-07, doi: 10.1016/j.bbi.2023.08.009

iMeta——[N/A]

① 代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是由代谢失调引起的最常见的脂肪肝病；② 本文综述MAFLD的发病机制和不同T细胞的功能，全面分析了免疫T细胞对肝脏炎症微环境和MAFLD进展的双向调节作用；③ 深入总结和分析了不同的T细胞如何相互作用并参与MAFLD的发展；④ T细胞（CD4/8+T细胞、Treg细胞、γδT细胞、NKT细胞、MAIT细胞）稳态失调会导致严重的肝脏脂肪变性和脂肪堆积；⑤ 肠道菌群调节或中药等药物治疗可以恢复肝脏T细胞的免疫微环境以改善MAFLD。

T细胞在代谢相关脂肪肝病（MAFLD）中的作用越来越受到全球学者的重视。本研究指出了几种基于T细胞的治疗方法，包括但不限于过继转移T细胞、粪菌移植和药物治疗，这项研究有助于更好地理解T细胞在MAFLD进展中的重要作用以及相应的治疗方向，并为进一步的药物开发提供了潜在的参考。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）

Decoding the role of immune T cells: A new territory for improvement of metabolic-associated fatty liver disease

2023-01-18, doi: 10.1002/imt2.76

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Sunflower，orchid，章台柳，阿当，Rustypotatis，Akkk，刘永鑫-农科院-宏基因组