二甲双胍再“封神”，竟能抗衰老！柳叶刀子刊：超30万人新研究，探明“神药”抗衰的真相

梅斯医学MedSci

2023-08-15 07:30发布于上海梅斯医学MedSci官方账号

有这样一种“神药”，全世界约有1.5亿人在服用它，具有多种医学功效，但药价并不昂贵——没错，它就是二甲双胍。

起初，二甲双胍因其良好的降糖效果，配合降低体重、较好的安全性以及心血管保护等特点，被多个指南推荐为2型糖尿病控制高血糖的基础治疗药物，而为人们熟知。现阶段，二甲双胍堪称治疗2型糖尿病的一线药物，在临床上应用已超过60年，有着“无可撼动”的地位。

如果仅凭降糖的功效，二甲双胍还不至于“封神”。随着日渐丰富的临床应用证据，《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》于今年6月2日重磅发布。其中特别提到了，二甲双胍之所以能被称为“神药”，很大一部分原因是该药还在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等。

今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，全面地总结了二甲双胍在不同疾病领域中的最新发现，其中便提到了很有意思的一点——延长寿命。

事实上，针对大量不同物种的研究，小到秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇，大到一些啮齿类动物，结果均显示：二甲双胍能够延长中位和最高寿命，有望成为抗衰老药物。而在人群试验中，研究人员也观察到二甲双胍的使用与不同患者群体的较低死亡风险有关。

近日，来自香港大学李嘉诚医学院的研究团队更是进一步发现了“神药”的抗衰老机制——基于UK Biobank的孟德尔随机化研究显示，二甲双胍能靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）这两个蛋白质靶点，发挥“促进健康老龄化”的效果。该研究发表在柳叶刀子刊THE LANCET Healthy Longvity杂志上。

https://doi.org/10.1016/S2666-7568(23)00085-5

随着研究的不断深入，人们越来越多地意识到二甲双胍的“封神”之处，但其作用机制尚不明确。在前人的基础上，研究者筛选出了二甲双胍的4个假定蛋白质靶点（AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2）以及10个基因，基于此来探索该药物的靶标特异性效应，并找到抗衰老的“重中之重”。

本研究中对于衰老的评估，则引入了表型年龄 (PhenoAge) 和白细胞端粒长度两个生物标志物。鉴于白细胞端粒长度与寿命的相关性不如表型年龄强，研究者将表型年龄规定为主要结果，白细胞端粒长度为次要结果。其中，随着实际年龄的增加，表型年龄会随之增加，而白细胞端粒长度则会相反减少。

最终分析纳入了UK Biobank中的321,412名参与者，平均年龄为56.9岁。基础情况来看，女性比男性有着更好的健康状况；且女性的表型年龄往往更年轻，白细胞端粒长度也更长。

参与者的基础信息

结果显示，在研究者筛选出的4个假定靶点的10个蛋白质编码基因中，有7个基因，分别是ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3，与糖化血红蛋白（HbA1c）的组织特异性顺式表达数量性状基因座（eQTL）有关。

在这7个基因里，GPD1和PRKAG2中更多的近似共定域，引起了研究者的注意。于是，他们将目光投向了这两个靶点，并尝试通过降低HbA1c来模拟二甲双胍的靶向特异性效应。

果不其然，GPD1诱导的HbA1c降低，与更年轻的表型年龄和更长的白细胞端粒长度有关；而与之类似，PRKAG2诱导的HbA1c降低，同样与更年轻的表型年龄有关，但与端粒长度无显著相关性。

总结来说，二甲双胍的抗衰老效果可能源自于其血糖特征。这些变体之所以能够影响衰老的生物标志物（包括表型年龄和白细胞端粒长度），主要是通过二甲双胍靶向诱导HbA1c的降低。

二甲双胍对表型年龄和白细胞端粒长度的目标特异性影响

进一步的横断面分析，也证实了HbA1c与表型年龄的相关性，即表型年龄会随着HbA1c水平的降低而减少，但白细胞端粒长度与之关系不大。

同样，在人群倾向评分匹配分析得到的3054对参与者中，二甲双胍的使用与较年轻的表型年龄相关，但与白细胞端粒长度无关。

多基因孟德尔随机分析和横截面分析结果

研究者分析，AMPKγ2（PRKAG2）的激活或能通过mTOR和ULK1的信号调节自噬，改善细胞应激抵抗，并减少炎症反应，从而有益于健康老龄化。

此外，最近的研究提出，二甲双胍的一大作用机制为：抑制线粒体GPD活性，从而增加胞质氧化还原状态，抑制糖异生。GPD1是人类GPD的三种同工酶之一，因此会在长寿个体内高度表达；与之相反，GPD1的缺失则会导致寿命的缩短。

综上所述，二甲双胍靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）诱导HbA1c降低，使得参与者有着更为年轻的表型年龄，即二甲双胍的血糖特性使其能够发挥抗衰老的作用。本项研究也是首个“旨在全面探讨二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性影响”的药物靶点孟德尔随机化研究。

二甲双胍是一种价格实惠的药物，具有较高的安全性，长期以来一直被列入WHO的基本药物标准清单之中。但万万没想到，“神药”不愧为“神药”，竟然能通过血糖途径来发挥抗衰老的妙用！

即使距二甲双胍首次合成已经过去了101年，但目前科学家仍未能完全阐明二甲双胍发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给人类带来更多的惊喜！

参考资料：

https://www.thelancet.com/journals/lanhl/article/PIIS2666-7568(23)00085-5/fulltext