导读
慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是慢阻肺病患者疾病进程的重要组成部分，对患者生活质量、疾病进展和社会经济负担产生了严重的负面影响[1]。近年来，多项研究结果表明，即使仅发生过一次中度急性加重，也将对患者预后产生严重不良影响。因此，在临床中，要特别重视急性加重的危害，同时要精准识别急性加重高风险人群，及时予以个体化治疗和全程管理，以改善慢阻肺病患者的生命质量、减轻疾病负担。在此，医脉通很荣幸邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院的周敏教授，针对慢阻肺病急性加重的危害、识别及管理展开解读，共同守护慢阻肺病人群的生命健康。
一、亟需重视——慢阻肺病中度急性加重危害巨大
图1 慢阻肺病急性加重定义[2]
我国慢阻肺病患者急性加重较为频繁
流行病学数据显示，我国慢阻肺病患者每年约发生0.5-3.5次的急性加重[1]。此外，我国医保数据库资料显示，2014年在医院就诊的医保患者中，全年共有65％的患者发生过急性加重，年急性加重数为人均1.79次[3]。由此可见，我国的慢阻肺病患者，急性加重频繁，现状不容乐观。
急性加重严重威胁患者生命质量
根据慢阻肺病急性加重病情的严重程度，可分为轻度、中度和重度急性加重。（如图2）
图2 慢阻肺病急性加重分类[2]
慢阻肺病急性加重是慢阻肺病疾病进展的重要推动因素，严重影响患者的近期及远期生活质量。（如图3）
图3 慢阻肺病急性加重危害[1]
在临床中，由于重度急性加重患者通常会住院治疗，临床医生往往更能体会重度急性加重带来的危害，对于中度急性加重的认知却存在诸多不足。越来越多研究表明，即使仅发生一次中度急性加重，也会使未来急性加重风险及死亡风险增加。
Vogelmeier CF等人使用来自德国的长达8年的纵向医疗保健数据，在超过250,000例慢阻肺病患者的大样本人群中探索了过去1年急性加重史对后续事件的影响[4]。结果显示：
● 既往发生一次中度急性加重（B组）患者中，在随访3年后，发生急性加重事件的患者比例为59.1%（95%CI 58.5–59.7）；在随访8年后，发生急性加重事件的患者比例增加到70.5%（95%CI 69.9-71.0）[4]。（如图4）
图4 随访期间，不同时间各组患者急性加重累计发生率[4]
● 与既往无急性加重的患者相比，B组患者在随访期间发生首次中度急性加重的风险增加89% (HR 1.89; 95% CI 1.87-1.90)；首次重度急性加重的风险增加30% (HR 1.30; 95% CI 1.27-1.34)[4]。（如图5）
图5 随访期间，未来急性加重的风险[4]
此外， 在一项队列研究中，根据丹麦国家登记册的数据纳入7,191例≥40岁的慢阻肺病患者，随访一年，观察患者的中度急性加重（定义为短期使用泼尼松龙±抗生素）、重度急性加重（急诊或住院）和死亡情况。结果表明，即使在GOLD A患者中，一次中度急性加重也会显著增加后续急性加重和死亡的几率[5]。（如图6）
图6 急性加重后，未来死亡风险[5]
由此可见，即使是中度的急性加重，也会加速疾病的进展、增加未来再次急性加重和死亡的风险。因此，临床中需要同样重视中度的急性加重。
二、精准识别——急性加重高风险四类人群
慢阻肺病急性加重会加速疾病进程，危害慢阻肺病患者的生命质量，给个人及社会带来沉重经济负担。因此，准确识别急性加重高风险患者，是实现准确诊断和精准治疗的前提，更是慢阻肺病急性加重防治工作中的关键一环。在我国，尤其是基层医院对慢阻肺病急性加重风险的识别仍存在诸多不足，如何让临床医生做到早期、精准识别慢阻肺病患者急性加重风险是一项重大而艰巨的任务。
目前对于急性加重高风险患者的评估主要根据患者过去1年急性加重史。近年来越来越多研究证实，除急性加重史外，症状、肺功能、合并症等均与急性加重高风险相关[1]。
通过定义急性加重高风险四类人群，可以清晰急性加重高风险患者肖像，更好地帮助临床医生识别慢阻肺病患者未来急性加重风险。（如图7）
图7 慢阻肺病急性加重高风险四类人群[1]
三、个体化治疗——三联疗法颇具临床优势
在临床中，应基于慢阻肺病的临床表型及急性加重的风险实施个体化治疗，即针对不同患者选择不同治疗方案，以实现疗效最大化、不良反应最小化，获得更好的疗效经济学效益，并尽可能降低患者未来急性加重风险[1]。GOLD 2023根据慢阻肺病患者过去1年急性加重史及症状严重程度对初始药物治疗进行了推荐[2]。（如图8）
图8 GOLD 2023推荐的初始治疗药物[2]
在我国，约81.6%的慢阻肺病患者属于急性加重高风险人群[6]，未来发生急性加重的风险大，疾病负担重，因此，降低未来急性加重风险是我国慢阻肺病管理工作中的重中之重。GOLD 2023推荐急性加重高风险（E组）患者使用双支扩剂或三联制剂作为初始治疗[2]。
急性加重低风险患者，双支扩剂可降低未来急性加重风险
SPARK研究[7]和Flame研究[8]分别证实，双支气管舒张剂（LABA/LAMA）较LAMA、ICS/LABA能够更好的降低未来急性加重风险。但值得注意的是，两项研究中急性加重高风险患者仅占22%、19.3%，大部分患者为低急性加重风险患者。（如图9-10）
此外，目前有关双支扩剂降低急性加重获益的注册研究也主要针对急性加重低风险患者[9-12]。因此，对于急性加重低风险患者，可首选双支气管舒张剂，降低未来急性加重风险、改善患者预后。
急性加重高风险患者，三联制剂可有效降低急性加重及死亡风险
《慢性阻塞性肺疾病急性加重高风险患者识别与管理中国专家共识》指出，三联药物ICS/LABA/LAMA较LAMA或ICS/LABA、LABA/LAMA能进一步改善患者症状、生活质量、肺功能，降低中重度急性加重风险和死亡风险[1]。
ETHOS研究是一项III期、多中心、随机、双盲 、平行组研究研究，主要针对过去1年有中-重度急性加重史的患者，其中急性加重高风险人群占56.5%。结果显示，在随访52周时，相较于LABA/LAMA, 布地格福吸入气雾剂三联疗法可使慢阻肺病中-重度急性加重风险降低24%（p＜0.001）[13]，使全因死亡率降低49%（HR 0.51,95%CI 0.33-0.80；P=0.0035）[14]。（如图11-12）
与双支扩剂相比，布地格福吸入气雾剂组中-重度急性加重风险降低24%
图11 ETHOS研究，第52周时两组患者中-重度急性加重发生率[13]
与双支扩剂相比，布地格福吸入气雾剂组全因死亡率降低49%
图12 ETHOS研究，各组患者Kaplan-Meier累计全因死亡发生率[14]
此外，王可教授、陈红医生团队在《CHEST》发表的一项基于60项RCT的荟萃分析结果显示，相较于不含ICS的吸入制剂，含ICS的吸入制剂显著降低了慢阻肺病患者的全因死亡风险（Peto OR 0.90; 95% CI: 0.84-0.97）；其中，三联制剂降低患者全因死亡风险的效应尤其明显（Peto OR 0.73; 95% CI: 0.59-0.91） [15]。（如图13）
三联制剂降低患者全因死亡风险
图13 三联制剂与不含ICS制剂对于慢阻肺病患者全因死亡风险的影响[15]
GOLD 2023汇总了近年关于可降低慢阻肺患者病死率的干预措施的研究报道，新增“可降低病死率的药物与非药物治疗”表格（如图14），提出三联吸入制剂是唯一可降低慢阻肺死亡率的药物治疗方案。
图14 GOLD 2023新增可降低死亡率的药物及非药物治疗[2]
ICS/LABA/LAMA三联吸入疗法在双支扩的基础上加用ICS，在抗炎的同时舒张气道，基于慢阻肺病的发病机制及病理生理改变进行治疗，可以更好地减轻疾病症状，改善肺功能及生活质量，并减少慢阻肺病急性加重和死亡风险。（如图15）
图15 ICS/LABA/LAMA抗炎、舒张气道协同增效
综上所述，对于急性加重高风险患者，三联吸入制剂可更大程度地降低慢阻肺病患者未来急性加重风险及死亡风险，给患者带来更大的临床获益。
小结
慢阻肺病急性加重可以显著降低慢阻肺病患者的生活质量和肺功能水平，频繁的急性加重与死亡风险呈正相关，对整个社会和家庭产生严重的经济以及疾病负担。在慢阻肺病的治疗中，应注意急性加重风险的识别，重视中度及重度急性加重对慢阻肺病患者带来的危害，并根据急性加重风险实施个体化规范治疗，以期带来更好的临床获益。在急性加重高风险人群中，与双联疗法或单一药物疗法相比，ICS/LABA/LAMA三联吸入疗法可降低未来急性加重风险及死亡风险，减缓疾病的恶化，建议有急性加重史或急性加重高风险的患者，应尽快开始使用[16]。
周敏 教授
主任医师，正教授，法国居里研究所博士后，
瑞金医院呼吸与危重医学科副主任，博士生导师
中华医学会呼吸病分会工作秘书，呼吸治疗学组副组长
，中华预防医学会呼吸病预防与控制专委会委员
中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员，
上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长，
上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员
发表论文100余篇，SCI论著50余篇，主持科技部慢病重大专项1项，科技部重大专项子课题负责人1项，国家自然基金3项等多项课题，获中国医师协会呼吸分会优秀中青年医师奖、上海市科委优秀学科带头人、上海市杰出专科医师奖
参考文献：
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[16] 吕晓红,等. 从预防急性加重谈慢性阻塞性肺疾病的管理与控制[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(7):4.
审批编号：CN-111883
过期日期：2024-3-20
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