Nat Neurosci：张砺团队揭示调控产后抑郁样行为的下丘脑抑制性差异化环路

下丘脑内侧视前区(MPOA)具有性别二态性特点，密集表达雌激素受体。作为一个进化上保守的大脑区域，调控照顾幼崽、交配和体温，睡眠，摄食等行为。雌激素水平的快速下降与女性患抑郁症(MDD)的风险显著增加有关。

研究人员利用卵巢切除的雌性小鼠构建激素停撤模型（HW)，系列行为学实验发现这些HW雌性小鼠表现出抑郁样行为。在体电生理实验发现在HW雌性小鼠MPOA脑区抑制性神经元放电活动减弱。光激活这类神经元群后可增加雌性小鼠蔗糖溶液消耗率，减少在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间(表征绝望状态的行为)，增强社交能力，即显著改善抑郁样行为。

慢性抑制正常雌性小鼠MPOA脑区抑制性神经元活性后也能诱发抑郁样行为，表明MPOA脑区抑制性神经元在雌性小鼠激素剧烈变化诱发的抑郁样行为发挥重要作用。

病毒示踪实验发现MPOA脑区抑制性神经元主要密集投射到腹侧被盖区(VTA),外侧下丘脑(LHA)和腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）。正常小鼠在接受抑制MPOA-VTA环路可降低蔗糖溶液消耗、幼崽梳理和社交偏好行为，不影响绝望行为或焦虑样行为，而激活HW雌性小鼠MPOA-VTA环路可增强蔗糖溶液消耗和幼崽梳理，并促进社交行为。

抑制MPOA-vlPAG环路可增加绝望行为和焦虑行为，但不影响快感缺失行为和社交行为，激活HW雌性小鼠MPOA-vlPAG环路可改善绝望行为和焦虑行为。然而，在光抑制MPOA-LHA环路几乎不影响抑郁样行为，上述结果表明MPOA脑区不同抑制性神经环路差异性调控抑郁行为。

VTA脑区主要是由多巴胺能神经元、抑制性神经元等组成，其中多巴胺参与调控情绪行为。研究人员通过光纤钙成像记录到在光激活雌性小鼠MPOA-VTA抑制性环路后，VTA脑区多巴胺能神经元活性增加，荧光探针实验检测到该区域多巴胺释放增多。电生理实验记录到光激活MPOA-VTA抑制性环路引起抑制性突触后电流，表明MPOA抑制性输入可能通过抑制VTA脑区抑制性神经元发挥去抑制作用，增强多巴胺神经元活性。

血清素能神经调节系统与抑郁样行为密切相关，MPOA投射到vlPAG的抑制性输入靠近中缝背核区域。电生理实验记录到光激活MPOA-vlPAG环路后中缝背核血清素能神经元活性增加，血清素释放也增多。另一方面，光激活HW雌性小鼠多巴胺能神经元，增强蔗糖溶液消耗和幼崽梳理，并促进社交行为，减少绝望行为；激活HW雌性小鼠血清素能神经元也能显著改善抑郁样行为，进一步表明多巴胺和血清素能神经元在激素剧烈变化引起抑郁样行为中的关键作用。