酶催化以其高效、环保、条件温和等诸多特色，在最近几年里迅速成为有机合成方法学、生物化学、药物化学以及绿色化学等等多个领域共同关注的热门和焦点领域。利用酶催化基本原理构筑人工酶催化系统则设计到有机合成方法学、超分子化学等多方面的内容。这样的研究将极大的拓展酶催化基本原理的适用性，将为新型化工、制药以及农业化工等行业带来革命性影响。基于这样的目标，中国科学院外籍院士，新西兰Erskine院士，美国艺术与科学院院士，国际量子分子科学院院士，美国国家科学院院士K. N. Houk教授一直在超分子化学以及生物化学，尤其是人工模拟酶等方面默默地潜心研究，并取得了一系列重要的成果。
K. N. Houk教授，1943年2月27日出生于美国田纳西州纳什维尔。1964年获得哈佛大学学士学位,1966年和1968年分别获得哈佛大学硕士和博士学位, 师从R. A. Olofson和R. B. Woodward。1968年加入路易斯安那州立大学任教,1976年成为正教授。1980年调入匹兹堡大学,1986年转往加州大学洛杉矶分校(UCLA)任教,并于1987年成为杰出教授。1988-1990年任美国国家科学基金会化学部主任。1991-1994年任UCLA化学与生物化学系主任。
Houk教授是理论与计算有机化学领域的权威。他的课题组发展理解化学反应活性的普遍规则，模拟复杂的有机反应并利用实验对理论预测进行验证。在酶催化反应的计算研究和理论预测、不对称反应的定量催化模型、周环反应的机理与动力学效应和双自由基过程等领域中都有丰硕的研究成果。Houk教授在知名学术期刊上共发表SCI论文1250余篇，H指数126，是世界上引用率最高的100名化学家之一。Houk教授在其科学生涯中也曾获得了多次奖项，例如2009年获得ACS Arthur C. Cope奖，2012年获英国皇家化学学会Robert Robinson奖, 2013年获UCLA Glenn T. Seaborg奖章。2014年被澳大利亚昆士兰大学授予荣誉教授称号。此外，Houk教授曾参与美国国家科学基金会化学部、ACS石油研究基金及多种期刊的顾问委员会,包括《化学研究述评》、《美国化学学会志》、《有机化学杂志》、《化学与工程新闻》、《计算化学杂志》、《化学理论与计算杂志》、《Chemistry - A European Journal》和《当代化学专题》。他曾任美国国家卫生研究院药用化学研究部成员及国家研究理事会化学和技术委员会成员,并于2000-2003年担任美国文理科学院化学部主席。
据小编统计，从2019年至2023年，五年内Houk教授团队在《Nature》、《Science》及其子刊上工发表文章44篇，小编将精选五年内Houk教授发表在NS正刊上的8篇文章，共同学习一下Houk教授的工作及带给我们的启发意义。
2019年《Nature》：用酶做化学反应，酶催化的环加成反应
过氧化反应是有机合成中构建碳-碳键和碳-杂原子键的重要反应。越来越多的证据表明,这些反应也在生物合成过程中发挥重要作用。已经证实[4+2]环加成反应(又称狄尔斯-阿尔德反应)在生物合成过程中广泛存在。然而尽管[6+4]环加成反应在实验室合成中应用日益广泛,但其在生物过程中的存在尚未被证实。在这项工作中，Houk教授团队与南京大学戈惠明、梁勇以及谭仁祥教授等人合作，报道了一类能够催化[6+4]环加成反应的新型酶，揭示了这一过氧化反应可以在生物体内酶的催化下进行,拓展了人们对生物体中酶催化的过氧化反应的认识。
图1. 酶催化的环加成反应合成天然产物
链霉菌属产生的链霉霉素类抗生素中存在一个顺式脱氢松栏烷环系,对于这一结构，前人推测其可能来源于酶催化的[4+2]环加成反应。本研究通过测序链霉菌的次级代谢基因簇,发现一类含有新型酶基因的结构基因簇与链霉霉素的合成相关。删除结构基因簇中这一新基因（stmD）后,链霉菌无法产生链霉霉素,但积累了两种线性聚酮中间体。这表明StmD参与了链霉霉素的环化过程。研究者进一步通过逐步操纵该基因簇,在链霉菌中重构了StmD的底物,并通过StmD的存在与缺失对比,确定StmD能够催化该线性聚酮的[6+4]环加成反应,生成一个6/10/6环系化合物。这是酶催化的[6+4]环加成反应首次被直接观察到。随后的机理研究表明,StmD通过一个单一的过渡态同时催化[6+4]和[4+2]环加成反应。[6+4]环加成产物经共轭重排转化为较稳定的[4+2]环加成产物,最后转化为天然产物链霉霉素。
DOI：10.1038/s41586-019-1021-x
2019年《Nature》：没有卤素也能合成硼酸酯，还不用金属！
有机硼试剂是重要的合成中间体，在天然产物、药物和有机材料的构建中发挥着关键作用。发现更简单、更温和、更有效的有机硼方法可以为多种物质的合成开辟更多途径。在这项研究中，Houk教授团队的研究人员与南京大学史壮志教授团队合作，报道了一种在不使用金属催化剂的情况下进行芳烃和杂芳烃的定向C–H硼化的通用方法。研究者首先发现，对N-水杨酰吲哚用BBr3处理,在无任何添加剂条件下,产生了C7位发生C-B键形成的双溴硼烷产物，随后使用吡啶作碱，加入频哪醇可以以78%收率得到硼酸酯。并且未检测到C2位和C3位的吲哚烷基化产物。采用这些条件,研究者测试了C7位选择性C-H键硼基化的吲哚底物适用范围。在C4-C6位取代甲基、苯基、甲氧基、TBS、F、Cl、Br和I的吲哚均可以发生反应,产率在56-91%。此外,含烯丙基取代基的吲哚也适合该反应。用BBr3处理C3位酰基化的吲哚也可以实现高选择性C4位烷基化。表明该反应对底物结构和取代基具有良好的宽容性。接下来研究者利用该反应进行了一系列烷基化产物的转化反应，如进行氧化则可以获得羟基化产物;与醛缩酮生成C-C键;与叠氮化钠偶联生成氮化产物等。还使用一步法环化反应合成了天然产物。
图2. 吲哚选择性硼酸化
DOI：10.1038/s41586-019-1640-2
2020年《Nature》：用一点镍，就能控制手性环烯的形成
一个多世纪以来，环状有机分子如芳基、环状炔烃和环状烯等以其独特的结构和高化学反应性引起了化学家的兴趣。这些环的瞬态中间体具有相当大的环应变，在许多反应中赋予了高反应性，包括环加成和亲核捕获，通常产生结构复杂的产物。尽管已经报道了使用化学计量手性试剂来控制这些反应中的绝对立体化学，但生成对映体富集的催化不对称变体仍然难以实现。该工作中，Houk教授课题组的研究人员捕获了催化不对称反应中外消旋环状丙烯中间体，并为控制此类转化中绝对立体化学的两种不同机制提供了证据：丙烯对映体的动力学分化和中间体π-烯丙基镍络合物的不对称化。
图3. 镍催化的手性环烯形成
首先,作者设计了一个反应,使用镍催化剂和苯并三唑酮作为基质，通过氟化物将烯烃前体转化为手性烯烃中间体,并通过动力学分辨率使其快速消旋。然后手性镍催化剂选择性地与其中一个烯烃对映体反应,生成不对称产物。在实验部分，作者首先优化了手性镍催化剂体系,发现Josiphos配体提供了最佳的产率和选择性。随后展开了基质范围的考察,证明了该方法对各类苯并三唑酮和环状烯烃前体均有良好的兼容性。在计算部分,作者通过密度泛函理论计算了反应机理,证明了环状烯烃中间体可以快速消旋,并且手性镍络合物可以有效区分烯烃的两个对映体,从而实现动力学拆分。总体而言,本文通过设计一个合理的反应体系,首次实现了手性过渡金属催化剂与高活性的环状烯烃的不对称反应,为开发环状烯烃的不对称合成方法提供了新思路。
DOI：10.1038/s41586-020-2701-2
2020年《Nature》：酶催化的Alder-ene反应
化学家依靠有机催化剂或过渡金属催化剂来控制立体选择性、区域选择性和环选择性。大自然通过各种酶来实现这些类型的选择性，例如最近发现的周环酶，它是一个催化周环反应的酶家族。大多数被表征的酶促周环反应都是环加成反应，但是很难观察到其选择性是如何实现的。在该项研究中，Houk教授团队的研究人员发现了催化不同反应的两组同源周环酶：一组催化Alder ene反应（这在生物学中是未知的）；第二种催化立体选择性的杂Diels-Alder反应。
图4. 酶催化Alder-ene反应合成天然产物
首先，作者证明了不同的OMT同源酶(AdxI/PdxI/ModxI 和 EpiI/UpiI/HpiI)可实现对环状烯烃的高度立体选择性控制,分别催化Alder-ene反应和 Diels-Alder反应。并且通过蛋白晶体结构分析和分子动力学模拟,作者揭示了PdxI如何通过质子化和氢键相互作用稳定关键中间体,改变反应电子性质,从而选择性地催化环状烯烃的Alder-ene反应。进一步的位点导向突变实验验证了关键残基Lys337和Thr232在反应选择性中所起的作用。通过利用计算研究阐明了酶积极位点如何降低Alder-ene反应能垒,抑制其他竞争反应途径,实现反应立体选择性控制。该研究证实了手性过渡金属可用于高活性环状烯烃中间体的不对称构建,拓展了过渡金属催化剂在不对称合成中的应用范围,为设计新型催化方法提供了理论指导。
DOI：10.1038/s41586-020-2743-5
2021年《Nature》：奇妙的反应产物，芳环切断转变为烯基腈
合成化学是围绕碳-碳键的形成而建立的。然而，开发选择性碳-碳键断裂的方法在很大程度上也是一个巨大的挑战。这些方法在合成、煤液化、石油裂解、聚合物降解和生物质转化等方面具有广阔的应用前景。例如，芳香环是惰性化学原料中普遍存在的骨架特征，但由于其芳香性和低极性，对许多反应条件都是惰性的。在过去的一个世纪里，只有少数方法在恶劣条件下实现了直接的芳烃环修饰，包括裂解惰性芳香碳-碳键，或者在细菌中使用化学计量过渡金属络合物或酶进行芳烃环裂解反应，但类似的研究仍然十分有限。该工作中，Houk教授团队的研究人员报道了一种铜催化的选择性芳烃开环反应策略，可以通过使用氧化铜催化剂通过芳烃环的选择性碳-碳键断裂将苯胺、芳基硼酸、芳基叠氮化物、芳基卤化物、三氟甲磺酸芳基酯、芳基三甲基硅氧烷、芳基异羟肟酸和芳基重氮盐转化为烯基腈。
图5. 去芳构化反应
作者首先通过广泛的反应条件筛选发现Cu/O2体系可用于芳香环上的亲电子取代基的脱芳构化反应,生成含氰基烯烃产物。实验结果表明,芳香胺/叠氮化钠和芳香硼酸/Cu(hfacac)2是该反应的优选反应体系。随后,作者通过基团耐受性研究扩大了底物范围,并展示了产物的应用价值。作者通过标记实验、计算化学和质谱分析,提出了一个涉及Cu亚硝基中间体的自由基链式反应机理。该反应拓宽了芳香化合物的化学转换方式，相关的反应机理也有利于指导其他过渡金属催化的芳香环开裂反应的设计。
DOI：10.1038/s41586-021-03801-y
2022年《Nature》：全新分子编辑技术
通过连续选择性的C–H官能化对杂芳烃碳-氢键进行直接分子编辑，有可能快速获得不同的化学空间，这在药物化学中是一项有价值但往往具有挑战性的任务。与具有较大极性的杂环C–H键相比，双环氮杂芳烃上的远端苯并环C–H特别难以区分，因为缺乏固有的极性。该工作中，Houk教授与余金权教授合作，设计了两种不同的分子模版，通过精确调控模版中的官能团的空间距离、几何形状以及手性等因素实现了氮杂环远端苯并环上不同位置的C-H键的选择性活化。
图6. 不同配体选择性活化不同芳香位点
作者设计了针对杂环化合物如喹啉上的远位C6-H键定点活化的选择性模板T12，通过系统筛选链接长度和导向基团,发现T12模板实现C6位的优选烯烃化。该模板的结构和作用机理通过实验数据和计算研究得到了验证；同时作者也设计并合成了针对C7-H键定点活化的选择性模板T25，与T12不同的是，通过优化模板的立体结构,实现C7位的选择性功能化。重要的是，对于空间结构相似的C3-H和C7-H,手性匹配的模板和催化剂体系能够区分它们,获得C7位的选择性。
DOI：10.1038/s41586-022-05175-1
2022年《Science》：全氟羧酸的低温矿化
全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）是水资源中发现的持久性生物累积污染物，其浓度对人类健康有害。尽管目前的PFAS破坏策略使用非选择性破坏机制，但Houk教授团队的研究人员与美国西北大学的William R. Dichtel教授团队合作，发现全氟烷基羧酸（PFCAs）可以通过氢氧化钠介导的脱氟途径矿化。
图7. 全氟代物的降解
作者发现，在在双极性非质子溶剂如二甲亚砜中,全氟代羧酸可以发生羧基脱羧反应生成反应活跃的全氟代烷负离子，在碱性条件下,这些负离子可以在较低温度(80-120°C)被有效地氟化矿物化。全氟辛酸在该条件下可以完全降解,生成90%以上的氟离子和极少的氟碳副产物。不同链长的全氟羧酸都可以高效降解。通过产物分析和计算研究表明,降解机理不同于文献报道的逐步缩短碳链的过程。此外，作者也确定了一系列非氟碳产物,如甲酸盐、碳酸盐、草酸盐等。这进一步支持了一个复杂的降解机制。本方法允许在温和条件下有效地对PFAS进行去氟矿物化,为降解从水体中提取的PFAS提供了新途径。该反应模式也为其他PFAS类化合物的降解提供了参考。
DOI：10.1126/science.abm8868
2022年《Science》：烯基碳正离子的催化不对称C-H插入反应
从药物的制备到天然产物的酶促构建，碳正离子是分子合成的核心。尽管这些反应性中间体在自然界中参与立体选择性过程，但用合成催化剂对碳正离子进行对映控制仍然具有挑战性。在此工作中，Houk教授团队的研究人员与美国加州理工学院及犹他大学的研究人员合作，报道了一种高度对映选择性的乙烯基碳正离子碳-氢插入反应，该反应由亚氨基二磷酰亚胺有机催化剂实现。
图8. 烯基碳正离子插入反应
作者首先进行的工作是对反应条件的优化，发现手性磷酸腈是高效的催化剂,可以促进不同取代基苄烯磺酸酯与哌啶衍生物之间的C(sp3)-H插入反应。反应可以进行正交选择性控制,得到单一cis-二异丙基苯并芴环系。此外该反应也兼容适配各种取代基。作者通过理论计算与动力学实验等方法提出了该反应的大致机理，发现反应经烯基阳离子中间体进行。随后作者将反应方法拓展到具有较高张力的环系化合物，并成功构建手性[3.2.1]脑环系,并可以将其转化为1,3-二酮环己烷衍生物。本方法开创了铜缺位条件下,利用烯基阳离子进行C(sp3)-H键功能化构筑手性 Piper 碱环系的新途径,为相关药物和天然产物的不对称合成提供全新策略。
DOI：10.1126/science.ade5320
总结，通过以上高水平的工作，我们可以看到Houk教授在酶催化领域有很深的造诣和独到的见解,研究工作开创性强，其多项工作为相关天然产物和药物的不对称合成提供了新策略。此外，Houk教授善于利用理论计算指导实验,计算结果为反应机制和选择性提供了支持。这显示出他对实验和理论计算的深刻理解和熟练运用。通过其个人履历及其所发表的文章，Houk教授的科研作风和学术态度对我们的科研生涯具有很好的启发和借鉴作用。另外，Houk教授还特别重视与中国研究人员的合作，长期合作也铸就了我们与Houk教授的深厚友谊。
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来源：高分子科学前沿
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