ASCO 2023丨江泽飞教授：TNBC早期治疗迎来“国创方案”，替雷利珠单抗联合TP新辅助疗效和安全性俱佳

编者按：近年来，三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗迎来不少突破，早期新辅免疫治疗已获国内外指南推荐，但有关中国原研方案新辅助免疫治疗的证据仍十分有限。在2023年ASCO大会上，江泽飞教授牵头的Ⅱ期多中心cTRIO研究成果入选壁报交流。相较于既往研究，cTRIO研究的新辅助治疗方案更加简化，为6个周期的替雷利珠单抗联合TP（均为每3周1次），术后序贯满1年的免疫治疗；而且该研究入组了部分更难治的N3分期患者。在此情况下，替雷利珠单抗联合TP仍获得较高的pCR，且耐受性良好。该研究PI、解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，进一步与我们分享了cTRIO研究的亮点及其影响临床实践的潜力。

《肿瘤瞭望》：请您介绍一下我国三阴性乳腺癌（TNBC）尤其是早期TNBC免疫治疗的现状。

江泽飞教授：关于三阴性乳腺癌的免疫治疗，我们已经有一些晚期治疗的研究结果，国际上也有了一些早期治疗的研究结果。我们希望一个好的治疗方案能够从晚期走向早期，使更多患者获得治愈希望。因此，我们在开展晚期治疗研究的同时，也开展早期术前新辅助治疗的研究。对于新辅助治疗来说，三阴性乳腺癌更适合化疗，一些患者也需要或者适合通过免疫联合化疗取得更好的病灶退缩，达到更高的临床缓解，从而改善早期患者的愈后。因为晚期患者的治疗目标是延长生存、改善生活质量，而早期患者的治疗目标是达到治愈。

《肿瘤瞭望》：在2023年ASCO大会上，您所汇报的cTRIO研究获得积极结果。您认为这项研究设计方面有哪些亮点？

江泽飞教授：关于这个研究的设计，我也要感谢百济神州的同事，我们共同的努力促成了一个科学的、有中国特色的新辅助免疫治疗研究设计方案。国际上有很多同步进行的研究，其研究设计却并不完全同步。在国际上还没有阳性结果的时候，我们设计了这项三阴性乳腺癌新辅助免疫联合化疗的cTRIO研究。在替雷利珠单抗的基础上，我们进一步优化了化疗方案，选择了白蛋白紫杉醇联合铂类的两药TP方案，这样可以使得治疗的耐受性提高；而无需像国际临床研究那样设计四药化疗方案。正如HER2阳性乳腺癌领域，我们有了双靶治疗后，化疗可以适当做减法。事实也证明我们6个周期的替雷利珠单抗联合TP新辅助治疗，大部分患者获得了临床缓解，而且有56.5%的患者达到了pCR（ypT0/Tis ypN0）。

第二，我们的研究设计是基于科学前沿和患者利益的，对手术后患者全部用满一年疗程的免疫治疗。目前我们获得的研究数据是非常难得的，而这个研究设计也的确非常简约。其实在研究设计当时，并没有术后治疗的适应症获批，但申办方和研究者都认为，既然患者术前治疗可以获益，就应该让这些获益的患者接受长期有效的治疗，从而争取更多的治愈的机会。在这个研究开展的过程中，国际上才刚刚有了免疫治疗获批用于早期新辅助治疗及后续辅助治疗，CSCO指南也推荐新辅助免疫治疗的患者术后可以用满一年免疫治疗。

《肿瘤瞭望》：cTRIO研究显示了不错的疗效和安全性。您如何评价该研究的积极结果及其改变临床实践的潜力？

江泽飞教授：我们一直很关注这个研究，尽管入组例数不多，共有62例患者，但事实上我们在去年CSCO年会中，研究团队的代表之一余之刚教授已经在口头报告中报告了cTRIO研究的安全性信息，今年有机会能够在ASCO这样国际舞台上进行壁报交流，进一步报道了该研究更长期的安全性数据和疗效结果。

此外，在2023年CSCO BC指南的更新中，我们已经采纳了这项研究的部分设计理念，将免疫联合6个周期的TP化疗作为三阴性乳腺癌新辅助治疗的Ⅱ级推荐，而术后则给予满一年的免疫治疗，正因为有这样6个周期术前治疗的显著有效以及一年免疫治疗的长期安全性，我们才可以在指南中纳入这样的推荐方案，我们也希望未来数据更成熟以后，可以结合真实世界的数据，更好地体现在我们的指南中，从而影响指南、改变实践，让更多的三阴乳腺癌患者能在早期用上免疫治疗，争取更大的治疗获益和治愈机会。

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是预后最差的亚型。然而，与其他亚型相比，TNBC的免疫原性相对更高，使其成为免疫治疗的潜在获益人群。新辅助化疗是早期TNBC的首选治疗。最新证据显示，新辅助治疗加入免疫检查点抑制剂（ICI）可显著提高早期TNBC的病理完全缓解（pCR）率和无事件生存（EFS）率。紫杉类加铂类（TP）的TNBC新辅助治疗已成为Ⅰ级推荐方案，ICI联合TP方案的应用值得研究探讨。

方法：这是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，入组患者为未经治疗、组织学确诊的Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者（AJCC第8版），包括T1 N1-3或T2-4 N0-3。患者接受6个周期的新辅助治疗，即替雷利珠单抗（200mg）联合白蛋白紫杉醇（125 mg/m2，第1天和第8天）和卡铂（AUC 2，第1天和第8天），均为每3周1次。新辅助治疗后接受手术，术后继续接受12个周期的替雷利珠单抗辅助治疗。研究的主要终点是pCR率（ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括1年、2年、3年无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率。研究采用Simon两阶段设计，第一阶段有13/32例患者达到pCR，则第二阶段扩大招募62例患者；第二阶段有29/62例患者实现pCR，则研究达到主要终点。

结果：从2021年3月至2022年1月，一阶段入组的32例患者中有18例实现pCR；因此继续扩大入组。至2022年10月13日数据截止时，共入组62例患者。基线特征如下表所示，Ⅱ期和Ⅲ患者分别为67.7%和32.3%，不同的T分期和N分期患者均有涉及，其中9例（14.5%）患者为N3；此外，大多数（66.1%）为PD-L1阳性，1例（1.6%）为阴性，其他PD-L1状态未知。

截至2023年5月6日，62例可评估患者中，有35例获得pCR（ypT0/Tis ypN0），pCR率为56.5%（95%CI：43.3~69.0），研究达到了主要终点。亚组患者的pCR如下表所示，总体上N-组（75%）相较于N+组（50%）、Ⅱ期患者（64.3%）相较于Ⅲ期患者（40%）pCR率更高，且有43.5%（27/62）的患者达到了pCR（ypT0 ypN0）。

所有62例（100%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。33例（53.2%）患者发生≥3级TRAEs，导致替雷利珠单抗、白蛋白紫杉醇或卡铂调整剂量的比例分别为19.4%、30.6%和38.7%。23例（37.1%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），其中2例（3.2%）为≥3级irAE。7例（11.3%）发生严重不良事件（SAE）。常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为白细胞计数减少（88.7%）、中性粒细胞减少症（85.5%）、贫血（80.6%）、血小板计数减少（41.9%）、恶心（40.3%）等。

结论：该研究已达到了主要终点。在早期TNBC的新辅助治疗中，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂获得了较高的pCR，并且患者耐受性良好。