编者按：人表皮生长因子受体3（HER3）是HER家族成员，虽然激酶活性较弱，但在肿瘤进展和耐药性发展中扮演重要角色。HER3发现迄今已有三十多年，但针对该靶点的药物研究仍“颗粒无收”，尚无一款靶向HER3的药物获批临床。近年来，双特异抗体及抗体偶联药物（ADC）在靶向HER3治疗中带来曙光，尤其是HER3-DXd已在乳腺癌领域，有多项临床研究展现了积极的治疗效果和安全性。在全球瞩目的2023年ASCO盛会上，一项HER3-DXd治疗晚期乳腺癌的2期研究入围口头报告。这一新型ADC的阔步前行，将使HER3靶点旧貌换新颜，书写抗HER3治疗篇章的第一笔。
HER家族的“怪咖”：HER3
人表皮生长因子受体（HER）家族在肿瘤领域已经臭名昭著，这个家族的成员包括：表皮生长因子受体（EGFR，也称ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。HER家族分子主要由胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部组成；而且善于“抱团”作案，形成同源或异源二聚体，从而激活下游信号通路。
与HER家族其他三弟兄不同的是，老三HER3是个“怪咖”。
首先是HER3有点“先天不足”，其胞内激酶结构域的关键残基处于失活状态，导致其激酶活性相比EGFR弱1000倍[1]。因此，HER3无法单独“作妖”，也不形成同源二聚体；而是通过异源二聚体来增强磷酸化和激活下游通路，最常与其沆瀣一气的是大哥EGFR和二哥HER2。
其次，HER3的“朋友圈”非常广，可以与HER家族以外的分子“联袂”形成二聚体，比如间充质上皮转化因子（MET）受体和成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）；HER3是PI3K/AKT信号通路中的“积极分子”，激活通路的能力很强。
不显山、不露水的“影子杀手”
高端的猎手，总是以猎物的方式出场。即便HER3的激酶活性较弱，它仍可以通过异源二聚体参与肿瘤致病过程。
如下图所示，单体形式的HER3处于失活状态，但与配体NRG（神经调节蛋白）结合后发生构象变化，并与EGFR或HER2形成异源二聚体。随后，胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，启动不同的下游信号通路级联反应，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路；促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性增加[2-3]。
HER3广泛表达于结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等实体瘤中。不少研究显示，HER3高表达与疾病进展和/或不良预后相关，HER3阳性患者的死亡风险相较于HER3阴性患者高1.60倍[4]。
另外值得关注的是，HER3是肿瘤耐药性的重要驱动因素，在肿瘤产生对化疗、内分泌治疗、靶向治疗的耐药性过程中发挥重要作用：已有研究显示HER3参与乳腺癌对他莫昔芬、氟维司群的耐药性形成[5-6]；HER3激活PI3K/AKT和SRC信号通路，后者也是曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药性的两种主要分子机制[7]；HER3和EGFR过表达可导致TNBC患者辅助化疗后的乳腺癌特异性生存期（BSCC）和无远处转移生存期（DMFS）恶化[8]。
抗HER3治疗：有点进展但不多
从HER3的作用机制来看，抗HER3治疗可以有以下几种策略：一是将HER3锁定在“束缚”状态，或者捕获、阻断其高亲和配体NRG；二是促进HER3的内化，阻碍HER3与HER家族其他成员的异源二聚化；三是促进免疫细胞清除表达HER3的肿瘤细胞。基于此，目前已经开发的抗HER3药物有：单克隆抗体、双特异性抗体治疗、共价配体、泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）。
然而，理想很丰满，现实很骨感。抗HER3治疗研究进展整体上比较缓慢。
单克隆抗体的研发药物并不在少数，包括Patritumab、Seribantumab、Lumretuzumab、Elgemtumab等多个HER3单克隆抗体，大多止步于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。例如，一项Lumretuzumab联合帕妥珠单抗和紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者的Ⅰb期研究显示，腹泻发生率较高且治疗窗口狭小，临床试验提前终止[9]。
双特异性抗体治疗包括抑制EGFR/HER3抗体（如SI-B001，Duligotuzumab）、HER2/HER3抗体（如帕妥珠单抗、Zenocutuzumab，MM-111）、IGF-1/HER3抗体（Isitarumab）等抑制形成异源二聚体的药物。例如，Zenocutuzumab在NRG1融合阳性的实体瘤中表现出积极的治疗活性，客观缓解率（ORR）为29%[10]。总体上，双特异性抗体治疗的药物仍仅限于泛瘤种的小样本初期研究。
泛HER-TKI可以广泛抑制HER家族不同靶点，但也带来了毒副作用的增加，例如Sapitinib治疗对晚期乳腺癌的1/2期研究未能达到临床终点；其与内分泌治疗联合应用的毒性增加而没有增加疗效[11]。
HER3共价配体尚处于药物研发阶段，例如TX1-85-1、TX2-121-1等[12]，但均未进入临床试验。
ADC是近年来的药物研发热点领域，其优势之一是疗效并不完全依赖于分子靶点的表达水平，尤其是新一代ADC，因连接子可裂解和载荷膜穿透性带来的“旁观者效应”，可以发挥更好的肿瘤抑制作用。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是靶向于HER3的新一代ADC，由HER3单克隆抗体Patritumab和强活性载荷DXd偶联而成。1/2期U31402-A-J101研究显示，HER3-DXd用于HER3表达阳性的晚期HER2+、HR+/HER2-乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的ORR分别为43%、30%和23%[13]。
ASCO大会：HER3-DXd再点一把火
HER3-DXd点燃了抗HER3治疗的火种，是目前在临床研究中走得最远的抗HER3治疗药物，在乳腺癌、结直肠癌、肺癌等领域均有覆盖。U31402-A-J101、SOLTI TOT-HER3等研究分别在晚期和早期乳腺癌显示了积极的疗效和安全性。本次ASCO大会的口头报告中，进一步报道了一项HER3-DXd治疗晚期乳腺癌的2期研究[14]。
这项研究的A部分入组患者为HER2-晚期乳腺癌，其中HR+患者既往接受过0-2线化疗和内分泌＋CDK4/6抑制剂治疗；TNBC患者接受过1-3线化疗。研究的主要终点是ORR和6个月无进展生存（PFS）率。
该研究的A部分共入组60例患者，中位年龄59岁，既往中位治疗线数为3（范围：1-9）；32%的患者为TNBC，48%为HR+；48%存在肝转移，32%存在肺转移。在47例有基线样本的患者中，63.8%（30/47）存在HER3表达≥75%，27.7%（13/47）的HER3表达水平为25%～74%，8.5%（4/47）的HER3表达水平＜25%。中位持续治疗时间为5.2个月，至数据截止时仍有21例患者正在接受治疗。
研究结果显示：总体人群的ORR为35%（95%CI：23.1~48.1），临床获益率（CBR）为48%（95%CI：35.2~61.6）；亚组分析中，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的ORR分别为33.3%和46.2%，CBR分别为50%和54%，HER3＜25%无法评估疗效（仅有4例可评估，ORR和CBR均为50%）；总体人群的中位持续缓解时间（DOR）为10.0个月（95%CI：5.5～未达到）；6个月PFS率为60%，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的6个月PFS率分别为50%和70%。
HR+患者和TNBC患者的ORR分别为41.4%和21.1%，且在不同HER3表达水平患者均展现疗效：HR+患者中，HER3≥75%、HER3 25%～74%患者的ORR分别为37.5%和60%；在TNBC患者中，则分别为18.2%和20%。
在安全性方面，93%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中≥3级TRAEs发生率为32%；最常见的任何级别TRAEs为：恶心（50%）、疲劳（45%）、腹泻（36.7%）、呕吐（31.7%）、贫血（30%）、脱发（28.3%）。7例患者（12%）发生严重不良事件（sAE），其中4例（7%）为治疗相关的sAE（间质性肺病、恶心/呕吐、非感染性肺炎、血小板减少症各1例）。有15%的患者发生剂量减少，23%的患者发生治疗中断。3例患者在治疗期间死亡，2例与治疗无关，1例原因不明。
这项2期研究结果表明，HER3-DXd用于经过多重治疗的晚期乳腺癌患者，其疗效和安全性良好，包括不同HER3表达水平的患者。该研究的B部分和Z部分正在开展中。在抗肿瘤药物群雄逐鹿、竞争达到白热化程度的时代，HER3-DXd能够入围本年度ASCO口头报告，可见国际肿瘤专家对这一类新型ADC的应用前景充满期待，也充满信心。
一个沉寂了三十年之久的旧靶点，终于即将迎来“老树开新花、细藤结硕果”的繁荣，为更多乳腺癌以及实体瘤患者提供有效的治疗方案。
参考文献
[1]Jura N, Shan Y, Cao X, Shaw DE, Kuriyan J. Structural analysis of the catalytically inactive kinase domain of the human EGF receptor 3. ProcNatl Acad Sci USA. 2009;106(51):21608-21613.
[2]Uliano J, Corvaja C, Curigliano G, Tarantino P. Targeting HER3 for cancer treatment: a new horizon for an old target. ESMO Open. 2023;8(1):100790.
[3]Haikala HM, Jänne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021;27(13):3528-3539.
[4]Ocana A, Vera-Badillo F, Seruga B, Templeton A, Pandiella A, Amir E.HER3 overexpression and survival in solid tumors: a meta-analysis.J Natl Cancer Inst. 2013;105(4):266-273.
[5]Liu B, Ordonez-Ercan D, Fan Z, Edgerton SM, Yang X, Thor AD. Downregulation of erbB3 abrogates erbB2-mediated tamoxifen resistance in breast cancer cells. Int J Cancer. 2007;120(9):1874-1882.
[6]Hutcheson IR, Goddard L, Barrow D, et al. Fulvestrant-induced expression of ErbB3 and ErbB4 receptors sensitizes oestrogen receptor-positive breast cancer cells to heregulin b1. Breast Cancer Res. 2011;13(2):R29
[7]Chandarlapaty S, Sakr RA, Giri D, et al. Frequent mutational activation of the PI3K-AKT pathway in trastuzumab-resistant breast cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6784-6791.
[8]Ogden A, Bhattarai S, Sahoo B, et al. Combined HER3-EGFR score in triple-negative breast cancer provides prognostic and predictive significance superior to individual biomarkers. Sci Rep. 2020;10(1):3009.
[9]Schneeweiss A, Park-Simon TW, Albanell J, Lassen U, Cortes J, Dieras V, et al. Phase Ib study evaluating safety and clinical activity of the anti-HER3 antibody lumretuzumab combined with the anti-HER2 antibody pertuzumab and paclitaxel in HER3-positive, HER2-low metastatic breast cancer. Invest New Drugs 2018;36(5):848–59
[10]Schram AM, O’Reilly EM, O’Kane GM, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):3003.
[11]Johnston S, Basik M, Hegg R, Lausoontornsiri W, Grzeda L, Clemons M, et al. Inhibition of EGFR, HER2, and HER3 signaling with AZD8931 in combination with anastrozole as an anticancer approach: Phase II randomized study in women with endocrine-therapy-naive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2016;160(1):91–9
[12]Lim SM, Xie T, Westover KD, et al. Development of small molecules targeting the pseudokinase Her3. Bioorg Med Chem Lett. 2015;25(16):3382-3389.
[13]Krop IE, Masuda N, Mukohara T, et al. Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan, a HER3-directed antibody-drug conjugate (ADC), in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):1002.
[14]Erika P. Hamilton, et al.A phase 2 study of HER3-DXd in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC).J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1004)
医学博士 硕士生导师
江苏省人民医院 乳腺疾病诊疗中心行政副主任
江苏省人民医院河西分院 中心实验室副主任
江苏省六大高峰人才/江苏省妇幼保健重点人才
南京市青年卫生人才/江苏省人民医院拔尖人才
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专委会 常委
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会 常委
中国妇幼保健协会乳腺保健专家委员会 委员
CSCO 青年委员
江苏省社会办医疗机构乳腺微创专委会 主任委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌专家委员会 副主任委员
江苏省老年学学会老年健康教育与促进专委会 秘书长
MD Anderson肿瘤中心访问学者
赴哈佛大学医学院附属Brigham and Women’s Hospital，韩国峨山医院交流学习
迄今主持多项国家自然科学基金
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