编者按：作为自身免疫性肝病的主要疾病类型，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是导致成人胆汁淤积性肝纤维化的主要病因。但由于部分患者对熊去氧胆酸（UDCA）治疗无应答，胆汁淤积性肝病的治疗靶点及相关药物一直是近年来研究的热点。近年来，随着技术发展，人们对相关分子机制的认识逐步加深，以法尼醇X受体（FXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）为代表的治疗新靶点研究结果显著。
近日，在第二届中国肝病创新论坛上，首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心段维佳副教授就PBC与PSC的新药研发进展进行了精彩汇报。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
PBC/PSC属于免疫介导的胆汁淤积性肝病
PBC是一种主要累及肝内小叶间胆管的慢性胆汁淤积性肝病，在我国发病率及患病率均呈逐渐上升的趋势。UDCA是首选治疗药物。尽管UDCA 可以改善患者的长期预后和生存率，但仍有约40%患者经标准化治疗后生化应答不佳，疾病呈慢性进展。
PSC是以肝内外胆管进行性炎症、纤维化和节段性狭窄为特征的慢性胆汁淤积性肝病，疾病进展可出现反复发作的胆道梗阻和胆管炎症，最终可进展为肝硬化和肝衰竭[1]。PSC目前尚无有效治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗方法。
进展期PBC和PSC可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。对于终末期PBC和PSC，肝移植是唯一有效的治疗手段。欧洲的大样本量研究显示，PBC/PSC是肝硬化及肝移植的重要病因（图2）。因此， PBC和PSC的治疗上仍有未满足的临床需求，需要探索更有效的治疗药物。
PBC/PSC新药研发靶点
由于现有可用药物的局限性，部分PBC/PSC患者对UDCA等常用药物的疗效欠佳或无效，越来越多的研究者开始寻求新的治疗药物，目前PBC和PSC的新药研发主要集中在四个方向：针对胆汁淤积的药物、作用于抗纤维化靶点的药物（可能有效）、针对免疫发病机制的药物（结果不尽如人意）以及缓解瘙痒、乏力等症状的药物。（图3）。其中，针对胆汁淤积的药物，尤其是FXR激动剂和PPAR激动剂显示出巨大的临床应用前景。
法尼醇X受体（FXR）
FXR是一种参与胆汁酸稳态调节的核激素受体[2]。FXR可以可抑制胆酸合成限速酶基因CYP7A1的表达，抑制BA合成；其次，可以抑制肝细胞NTCP/OATP表达，抑制BA重吸收；另外，可以促进肝细胞BSEP表达，从而促进BA排泄。从而影响和调节胆汁酸的代谢。此外，FXR信号还可影响炎症、代谢调节和肝纤维化等。因此，FXR可以作为治疗胆汁淤积性疾病的理想治疗靶点。
目前，奥贝胆酸（OCA）是甾体FXR激动剂的典型代表，已完成PBC患者中的III期研究并上市。另外，OCA也有应用于PSC患者的研究（图5）。一项为期24周的安慰剂对照随机试验数据显示[3]，OCA可以改善PSC患者ALP但对TBIL无改变；在24周时，服用OCA 5～10 mg/d组患者ALP水平显著下降，1.5～3 mg/d组与安慰剂组无明显差别；与PBC相关研究相似的是，瘙痒仍是最主要的副反应（发生率41%）。
除了甾体FXR激动剂，非甾体FXR激动剂领域也有可喜进展。Cilofexor和Tropifexor两款新药分别在PSC和PBC患者中开展II期临床试验。现有数据显示，Tropifexor可改善PBC患者的GGT和ALP，但ALP下降幅度低，存在瘙痒副作用[4]；Cilofexor可以改善非肝硬化大胆管PSC的肝脏生化指标，Cilofexor 100 mg治疗12周可显著改善患者ALP、GGT、ALT、AST水平，且与安慰剂相比瘙痒等副作用无统计学差异，目前正在开展为期96周的III期临床研究[5-6]。
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）
PPAR是调节胆汁酸稳态的另一个关键因素。PPAR与FXR都属于核激素受体。PPAR的三种亚型，PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARα主要在肝细胞上表达，而PPARβ/δ和PPARγ则更为普遍存在。具有调节胆汁酸代谢、抗炎、抗纤维化、调节血脂代谢等多种作用。
Seladelpar是一种选择性PPARδ激动剂。研究结果显示，Seladelpar联合UDCA治疗可降低PBC患者ALP，10 mg治疗剂量组降低幅度最大（44%）[8]，该治疗组患者瘙痒改善比例达93%，PBC-40睡眠障碍改善比例为78%，且安全性良好[9]。III期临床试验结果也提示[10]，Seladelpar治疗3个月可改善生化指标，其中ALP下降>15%（图11）。
此外，另一种新型PPARα/γ激动剂Saroglitazar也在新药研发行列中。一项II期随机对照临床研究数据显示[11]，在16周时Saroglitazar联合UDCA治疗组与安慰剂组在ALP的平均百分率变化方面有明显差异，接受Saroglitazar 4 mg和2 mg治疗组ALP水平较基线分别下降49%和51%（安慰剂组3%），但不良事件发生率较高（达80%），需要引起重视。
小 结
近年来，针对PBC/PSC作用靶点的多个新药处于Ⅱ期和Ⅲ期临床研究当中。FXR激动剂和PPAR激动剂作为多种代谢及炎症调节的整合因子，靶向这些途径的新药显示出巨大的潜力。但目前这些新药的长期疗效、耐受性和安全性仍需进一步评估。
参考文献：
1. Modified from Kremer et al., Drugs 2008; 68: 2163.
2. Gut. 2022;71(1):194-209.
3. J Hepatol. 2020 ;73:94-101.
4. JHEP Rep. 2022;4:100544.
5. Hepatology. 2019 ;70:788-801.
6. BMC Gastroenterol.2023;23:75.
7. J Transl Autoimmun. 2023; 6: 100188.
8. Bowlus CL, et al. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)00187-8.
9. Kremer AE, et al. Liver Int. 2022;42:112-123.
10. Gastroenterol Hepatol . 2021;17:5-6.
11. Vuppalanchi R, et al. J Hepatol. 2022;76:75-85.