6个月的阳阳（化名）近期越来越没有以前活跃了，他的反应越来越迟钝，偶尔肢体还会抖动一下，身体还多处白斑，父母以为是孩子抖动是缺钙，白斑是胎记不以为意，给小阳阳又是补钙又是晒太阳，可是快一个月过去了，阳阳症状没有任何好转，反倒抽搐愈加频繁……
阳阳出生时没有任何高危因素，但目前各项发育指标明显落后，阳阳的各项检查结果显示，脑电图高峰失律，监测到成串的痉挛发作；核磁提示多发的结节，经过进一步检查后确诊为结节性硬化症，身上的白斑是色素脱失斑，点头和肢体抖动可能是痉挛发作，发育停滞的原因主要是发生了婴儿痉挛症。
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结节性硬化症（TSC）是一种神经皮肤综合征，在人群中的发病率为 1:（6500-10000），约1/3的患者有家族史。本病以面部皮脂腺瘤、癫痫发作、智能减退为临床特征，病变除了累及皮肤、神经系统外，还可累及眼部、肺脏、肾脏、心脏等多个器官。2023年5月15日是国际结节性硬化症关爱日，让我们走进TSC的世界，增加对这种疾病的了解，让更多患者少走弯路。
发病机制
TSC是单基因常染色体显性遗传病。其发病机制是由于mTOR信号通路过度活化所致。mTOR是一种蛋白激酶，在调节细胞增殖、存活、生长、代谢和可塑性过程的信号通路中发挥关键作用。mTOR通过与不同的适配子结合形成两种主要复合物mTORC1和mTORC2。TSC患者中致病基因主要位于两个染色体位点即 9q34（TSC1）、16p13.3（TSC2），当TSC1 或TSC2 突变导致 TSC1/TSC2 复合物缺失时，mTOR信号通路过度活化，引起细胞异常增殖和错构瘤形成，进而引发TSC。
临床表现
脑部表现：主要表现为顽固性癫痫发作，具体的器质性病变包括皮质发育不良、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤。
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注：A:CT图像显示位于右侧丘脑尾侧沟（箭）和右侧丘脑后外侧（箭头）钙化的室管膜下结节。B:FLAIR MR图像显示多发高信号皮层和皮层下结节（细箭）和沿着侧脑室前角排列的高信号室管膜下结节（粗箭）。C:FDG PET图像显示葡萄糖区域低代谢区域（箭），对应着致痫结节。D:结节切除后冠状位对比剂增强MR图像显示位于左侧脑室Monro孔（圆圈）的明显强化的室管膜下巨细胞性星形细胞瘤和伴随的轻度脑积水。
皮肤表现：
色素脱失斑，又叫 Fitzpatrick 斑，是 TSC 最常见的皮损，大约可在90% 患者中观察到，也是TSC患者最早可见的特征性皮损，出生时或婴儿期即可出现。典型的色素脱失斑一般为多边形树叶状白色斑点，直径1-12cm ，常见于躯干和臀部，头皮受累可能导致斑片状白发生长，面部很少受累。此外，色素脱失斑还有相对罕见的特殊类型--“斑斓”皮损，其主要特征是多个1-2mm大小的白色斑点，常对称分布在四肢。
面部血管纤维瘤是一种介于红色与粉红色之间的丘疹或结节，表面光滑，有光泽，可嵌入不同深度的皮肤中，多对称分布于双侧面部的中心区域，特别是鼻唇沟、脸颊和下巴，多不累及上唇区域。
前额斑块通常位于TSC患者头皮或前额处的，大小无绝对，质地柔软，形状似面团，组织学特征却与面部纤维瘤极为相似。
鲨革斑是一种扁平或略微高于皮肤表面的斑块，质地粗糙，可为黄色、红色或粉红色，多分布于身体背部，特别是腰骶部。
指（趾）甲纤维瘤，也叫 Koenen 肿瘤，可出现在侧甲沟、甲板以及近端指（趾）甲褶皱，更多位于脚趾，颜色与皮肤颜色无差异或为淡红色。
口腔表现：
牙釉质点状凹陷是TSC患者牙齿的特征性病变，其出现频率高至48%-100%，但在乳牙上点状凹陷多表现的不明显。
口腔纤维瘤是TSC患者口腔粘膜的特征性病变，最常见于上颌牙龈的前段、颊粘膜和舌粘膜背侧。
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心脏表现：
心脏横纹肌瘤在TSC患者胎儿时期即可出现，是所有特征性病变中最早能被发现的。出生后大多数会在童年时期自发退化，不需要特殊的临床干预。而出生后就有明显的血流动力学改变的患儿和在青春期肿瘤仍在增长的病例多需要行手术治疗。
肺部表现：
淋巴管平滑肌瘤病是TSC患者中最常见的肺部病变，主要特征是肺组织囊性破坏、气胸和乳糜性胸腔积液。
多灶性小结节性肺细胞增生是TSC患者的肺部病变的另一种类型，在男性和女性患者中均可发生。
肾脏表现：
肾血管平滑肌脂肪瘤是TSC患者肾脏最常见的病变类型，在2岁TSC患儿中的发病率大约为17%，在 9-14 岁TSC儿童患者中发病率可增加到65%，成年TSC患者发病率大约为80%。常为双侧多发、易出现出血、易出现肾功能不全和肾功能衰竭。
肾囊肿是TSC患者肾脏病变中第二常见的类型，TSC患者中约25%-30%会出现肾囊肿。TSC患者的肾囊肿常为双侧、多发，并且生长速度较快，但大多数不会出现因囊肿引发的严重临床表现。
肾细胞癌是TSC较少见出现的，发病率2%，但仍高于一般人群。
眼科表现：
TSC患者最常见的眼部病变是多发视网膜错构瘤，其发病率随年龄增长而增长，据报道，大约40%-50%之间。在绝大多数TSC患者中，多发视网膜错构瘤进展缓慢，并且无明显临床症状，也很少影响视力。
骨骼表现：
TSC相关的骨骼病变，包括多发骨囊肿样病变、颅骨内表骨质增生、骨硬化病、骨膜新骨形成、趾骨囊性改变和脊柱侧弯等。这些病变无特异性，一般需要与其他临床表现联合诊断TSC。
诊断标准
2012 年美国国立结节性硬化症协会诊断标准委员会新修订了TSC的诊断标准，提出确诊及疑似诊断的标准如下：
确诊TSC需要满足2项主要特征或1项主要特征加2项次要特征，或基因诊断（基因检测到TSC1或TSC2致病性突变）。疑似诊断TSC需要满足1项主要特征或2项次要特征。
11 项主要特征为：
①色素脱失斑（≥3处，直径≥5mm）；
②面部血管纤维瘤（≥3个）或头部纤维斑块；
③指（趾）甲纤维瘤（≥2个）；
④鲨鱼皮样斑；
⑤多发性视网膜错构瘤；
⑥脑皮层发育不良（皮质结节和白质放射状移行线）；
⑦室管膜下结节；
⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤；
⑨心脏横纹肌瘤；
⑩淋巴管平滑肌瘤病（如果与肾血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为 1 项主
要特征）；
⑪肾血管平滑肌脂肪瘤（≥2个）。
6 项次要特征为：
①“斑斓”皮损；
②牙釉质点状凹陷（﹥3处）；
③口内纤维瘤（≥2个）；
④视网膜色素脱失斑；
⑤多发性骨囊肿；
⑥非肾性错构瘤。
治疗
TSC的治疗包括一般治疗和特异性治疗。
一般治疗包括抗癫痫药物、功能训练、外科手术等。
特异性治疗主要是mTOR抑制剂，通过抑制其信号通路，可分子靶向治疗TSC。mTOR抑制剂以雷帕霉素为代表，但存在生物利用度低，水溶性差等缺点。后期又继续研发了一些高效特异性的雷帕霉素衍生物，如坦西莫斯，依维莫司等。依维莫司是新型的口服mTOR抑制剂，进入体内迅速水解成雷帕霉素，水溶性优于雷帕霉素，但其口服生物利用度并不佳（15%-30%）。
综上，TSC是一个累及多系统的罕见疾病，需要多学科的共同协作，以减少并发症的发生及延缓病情进展、延长患者生命。同时，加强基因检测，尽早发现和确诊对临床治疗也是十分重要的，希望加大临床对该类罕见病的关注度。
参考文献：
[1] 郝春林,倪建鑫,王腾等.结节性硬化症的发病机制与特征性表现[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(42):98-101.
[2] 陈健,邹丽萍.结节性硬化症儿童的生长发育[J].发育医学电子杂志,2017,5(04):202-204.
来源 | 梅斯医学 杜杜
编辑 | 素碧