4月26日，Regeneron Pharmaceuticals, Inc.和Alnylam Pharmaceuticals, Inc.公布了ALN-APP正在进行的I期临床单次递增剂量试验的中期结果，这是一种针对淀粉样前体蛋白（APP）的RNAi疗法，正在开发用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）。
该I期临床的早期结果意味着Alnylam专有的C16-siRNA偶联物平台在中枢神经系统（CNS）递送方面的实现了首次人体临床转化，也成为RNAi疗法在人脑中沉默致病基因的首次临床证明。
Alnylam公司首席医疗官Pushkal Garg医学博士说：“ALN-APP通过其上游靶向机制，有可能解决阿尔茨海默病和CAA这两种破坏性中枢神经系统疾病的根本致病原因，这两种疾病影响着全世界数百万人及其家庭。因此，我们对ALN-APP的这些中期临床数据感到兴奋，这些数据显示了迄今为止快速、大量和持久的目标蛋白减少以及令人鼓舞的安全性和耐受性。我们期待着通过1期研究继续推进ALN-APP，这将为我们在阿尔茨海默病和CAA方面的未来发展计划提供参考。”
Alnylam公司首席执行官Yvonne Greenstreet说：“用ALN-APP建立人体概念证明是我们努力将我们的产品引擎扩展到肝外组织如中枢神经系统的重要一步，这是我们P5x25战略的一个关键目标。这进一步加强了我们的信念，即RNAi疗法有可能成为一类新的药物，用于沉默导致中枢神经疾病有关的基因。鉴于这些令人鼓舞的中期数据，我们正在加快与Regeneron公司的合作，为其他神经系统疾病开发更多经过基因验证的开发候选药物，其中许多疾病的患者很少或没有治疗选择。”
关于ALN-APP的I期研究数据
该1期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估ALN-APP在早发性阿尔茨海默病(EOAD)患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效果。本研究分为两部分:EOAD患者的单次递增剂量阶段（A部分）和多剂量阶段（B部分）。本研究计划纳入多达60例患者。
本次公开的ALN-APP针对早发性阿尔茨海默病患者的1期研究中期数据主要是评估安全性、耐受性和目标参与生物标志物(sAPP和sAPP)的水平，目前有20名患者被纳入了3个单剂量队列。
安全性和耐受性方面：迄今为止，在本研究中，通过鞘内注射给药的单剂量ALN-APP的耐受性良好；所有不良事件的严重程度均为轻度或中度；白细胞和蛋白质的现有脑脊液数据与安慰剂相当；来自一个队列子集(3个研究中的2个)的神经丝轻链的早期数据与安慰剂相当。
生物标志物方面：接受ALN-APP治疗的患者，脑脊液中可溶性APPα (sAPPα)和APPβ (sAPPβ)的含量呈剂量依赖性、快速和持续下降，最大降幅分别为84%和90%。这两种生物标志物是测量ALN-APP降解编码APP蛋白的mRNA的指标。在测试的最高剂量下，两种生物标志物的中位数降幅均超过70%，持续时间至少为3个月。
公司表示，这项研究的详细数据在即将召开的科学会议上报告。
淀粉样β前体蛋白（Amyloid-β precursor protein，APP）发现至今已有30余年。大量的研究表明APP是阿尔兹海默症的主要致病源。APP经过α-, β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα, sAPPβ, or sAPPn,）。APP的增加或改变其卵裂的基因突变可导致早发性AD、早发性CAA。减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样蛋白沉积物的Aβ肽的分泌，并减少因神经元内触发神经原纤维缠结而导致阿尔茨海默病神经元功能障碍的APP酶解产物。
ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的RNAi治疗药物，正在被开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。ALN-APP旨在减少中枢神经系统(CNS)中APP mRNA的表达，进而减少APP蛋白的合成以及所有下游细胞内和细胞外APP衍生的裂解产物，包括淀粉样蛋白β (Aβ)。ALN-APP是首个利用Alnylam专有的C16-siRNA偶联技术的项目，该技术能够增强对中枢神经系统细胞的递送。该项目由Regeneron和Alnylam制药公司合作开发。ALN-APP的安全性和有效性尚未得到FDA、EMA或任何其他卫生当局的评估。
关于阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，也是最常见的痴呆症形式，影响着全世界3000多万人。AD的特点是进行性记忆丧失和认知能力下降，并伴有淀粉样斑块、神经原纤维缠结和神经炎症的神经病理积累，最终导致显著的脑萎缩。
据艾昆纬统计， 基于 2015 年全球用于痴呆症的费用为 9575.6 亿美元，预估到 2030 年将达到 2.54 万亿 美元，到 2050 年将达到 9.12 万亿美元。治疗AD的高昂费用给全世界的患者、家庭成员、医疗系统和社会带来了沉重的负担，AD已成为全球重要的公共卫生问题。
目前，阿茨海默症有多种学说机制，而大量临床研究也主要依赖于不同的学说去寻找治疗或者缓解疾病的方案。因此各大药企对药物的研发仅仅是根据得到共识较多的一些病因学说，比较广为熟知的有3个学说，胆碱能学说、β淀粉样蛋白学说和tau蛋白学说。
阿尔茨海默病的病理生理学
长久以来，由于机制的不明朗和疾病诊断困难等问题，阿茨海默症领域都是新药研发重灾区，临床失败率高达99.6%。2021年6月，渤健/卫材的Aduhelm 获批上市，这是近20年来首个被美国FDA批准上市的阿茨海默症药物。在此之前，FDA仅批准过6种阿茨海默症治疗药物，但这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻阿茨海默症的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。
来源：栾剑, 杨心悦. 阿尔茨海默病的发病机制和药物研发进展[J]. 中国合理用药探索, 2022, 19(5): 11-16.
随着阿尔茨海默症新药aducanumab 和 lecanemab III期成功并获批，为靶向Aβ的AD药物的研发注入“强心针”。目前出现的大部分AD新药是由Aβ理论驱动，而Alnylam为代表的企业则基于Aβ理论，在治疗方法上进行了创新。
全球在研管线方面，阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Association，简称AA)的一项新研究报告显示，截至2022年，有143 种药物在开发中，分布在 172 项临床试验中，用于治疗破坏性神经系统疾病。其中处于临床 3 期的有 31 个药物，共 47 个临床试验。在这些药物中，改变疾病进展疗法（DMTs）占比 83%，其次是改善认知功能和减少神经精神症状疗法。
2022年阿尔茨海默病的临床试验药物
ALN-APP针对的早发性阿尔茨海默病(EOAD)是指65岁之前出现症状的阿尔茨海默病，约占所有阿尔茨海默病的4%至6%。EOAD是年轻人痴呆症的主要原因，也是导致残疾和早期死亡的重要原因。可用的治疗方案包括对症治疗和减少大脑淀粉样蛋白沉积的治疗。目前还没有可用的治疗方法可以阻止或逆转这种疾病的进展。
关于脑淀粉样血管病
脑淀粉样血管病(CAA)是出血性中风的第二大常见原因。CAA的定义是β淀粉样蛋白(Aβ)沉积在大脑小动脉、小动脉和毛细血管的壁上，导致血管壁破裂、局灶性组织损伤和脑出血风险增加。CAA也被证明是认知障碍的一个独立因素。目前还没有能够改变CAA自然病程的方法，CAA患者的管理主要关注于如何降低出血风险。
关于Alnylam的C16偶联技术平台
在小核酸药物递送方面，Alnylam自主研发的GalNAc递送系统极大提升了小核酸药物的靶向性和细胞摄取效率，但也使得其应用领域局限于肝脏（肝实质细胞）相关疾病，考虑到siRNA/AGO2机制以及siRNA分子的PK/PD在不同组织/器官中高度保守，目前肝外递送策略主要围绕寻找类GalNAc配体（GalNAc-like ligand）和与之对应的组织特异性受体（tissue specific receptor）。
Alnylam已建立肝外递送配体发现平台，布局小分子/脂类（C16进行CNS递送）、多肽（收购PeptiDream，针对特定受体筛选/优化/合成候选多肽序列）、抗体等配体。其中C16偶联技术平台专门优化对CNS组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。
此前，Alnylam研究团队发表在Nature上的一篇文章Expanding RNAi therapeuticsto extrahepatic tissues with lipophilic conjugates，该研究将2′-O-十六烷基（C16）与siRNA相偶联，证明其可以使啮齿动物和非人类灵长类动物的中枢神经系统（CNS）、眼睛和肺中的靶标安全、有效且持久的沉默。此外，研究团队发现，在C16的基础上加了一个RNA链上的VP(Vinylphosphonate)修饰，能够进一步促进RISC-binding。
目前Alnylam公司的研发管线中，还有多款靶向CNS疾病靶点的在研疗法，治疗渐冻症（ALS），亨廷顿病，帕金森病等神经退行性疾病。其中针对渐冻症和亨廷顿病的项目正在推进IND申报工作。
2019年4月，Regeneron Pharmaceuticals（再生元）和Alnylam宣布了一项合作协议，旨在发现、开发和商业化RNAi疗法，治疗眼科疾病和中枢神经系统，以及肝脏中表达的几种靶标。根据协议条款，再生元将向Alnylam支付4亿美元，并以每股90美元或444万股普通股的价格收购另外4亿美元的股权，合计投资8亿美元。在眼科和CNS计划的早期临床开发期间，根据临床进展情况，Alnylam还可以获得2亿美元的里程碑付款以及每年3000万美元的计划推进。
除了ALN-APP之外，Regeneron和Alnylam还指定了中枢神经系统的十个目标，以发现眼睛和中枢神经系统疾病的RNAi治疗药物。
资料来源：
国盛证券
国信证券
Cummings J, et al. Alzheimers Dement (N Y). 2022，HT