幽门螺杆菌（Hp）感染是一种感染性疾病，与消化性溃疡、胃炎、消化不良和胃癌的发生密切相关。根除Hp感染可减轻胃黏膜炎症，促进溃疡愈合，降低胃癌发生风险，然而全球抗生素耐药率的升高使Hp感染根除效果面临巨大挑战。我国克拉霉素和左氧氟沙星耐药率为20%~40%，甲硝唑耐药率为60%~90%[1]。在临床Hp感染根除治疗中，规范化方案的制定具有重大意义，医生需根据抗生素的耐药情况和患者抗生素用药史调整根除方案。2022新版指南推荐铋剂四联方案为根除Hp感染首选方案。本文从作者本院HIS系统中调取2022年全年门诊患者临床诊断为幽门螺杆菌感染的处方，抽取了6张典型不合理处方作为案例进行分析，并提出用药建议。
雷贝拉唑超标准剂量使用不适宜
患者，男，29岁，因胃部不适来消化内科就诊，C14呼气试验阳性。处方用药如下：
雷贝拉唑肠溶片，20 mg*10sX3盒，20mg/次，口服1日两次；枸橼酸铋钾胶囊，0.3 g(含铋0.11 g)*40sX2盒，0.6g/次，口服，1日两次；阿莫西林胶囊，0.25g*40s X 3盒，1.0g/次，口服，1日两次；克拉霉素缓释片，0.5g*7s X4盒，0.5g/次，口服1日两次。
分析：雷贝拉唑在抗Hp感染四联用药方案中的标准剂量为10 mg/次，1日两次[1]使用，而该处方中雷贝拉唑肠溶片单次剂量为20 mg不适宜，在Hp感染者中2022版中国幽门螺杆菌感染治疗指南并不推荐采用双倍剂量PPIs的四联方案。
用药建议：鉴于该处方中雷贝拉唑是20 mg的肠溶片，不宜掰开服用半片，可换用10 mg的雷贝拉唑肠溶片，10 mg/次1日两次使用。同时不建议将雷贝拉唑20 mg肠溶片用法改为20 mg/次 1日1次使用，因为10 mg/次1日两次的用药疗效要优于20 mg/次 1日1次。
奥美拉唑与克拉霉素有不良相互作用
患者，男，66岁，因消化不良来院就诊，诊断为幽门螺杆菌感染，处方用药如下：
奥美拉唑肠溶胶囊，20 mg*28s X 1盒，20 mg/次，口服，1日两次；阿莫西林胶囊，0.25g*40s X 3盒，1 g/次，口服，1日两次；枸橼酸铋钾胶囊，0.3 g(含铋0.11 g)*40s X 2盒，0.6 g/次，口服，1日两次；克拉霉素片，0.25 g*8s X 7盒，0.5 g/次，口服，1日两次。
分析：奥美拉唑与克拉霉素存在共同的代谢酶，即肝细胞色素P450 3A（CYP3A）同工酶[2]，两者同时应用，产生竞争性抑制使奥美拉唑血药浓度升高，不良反应风险增大。
用药建议：换用其他不受肝药酶CYP3A代谢影响或影响小的PPIs如雷贝拉唑或泮托拉唑，也可以把克拉霉素换为甲硝唑。奥美拉唑主要经肝药酶CYP2C19代谢，与其他同样经CYP2C19代谢的药物如氯吡格雷同时使用也存在不良相互作用[3]，可导致氯吡格雷代谢减少，不能及时转化为活性物而影响抗血小板疗效，如果患者心血管形成血栓的风险较大而必须使用时，可换用其他抗血小板药物如阿司匹林，也可将奥美拉唑换为雷贝拉唑或泮托拉唑。
使用克拉霉素缓释片不适宜
患者，女，38岁，因恶心呕吐来消化内科就诊，诊断为幽门螺杆菌感染，处方用药如下：
阿莫西林胶囊，0.25 g*40s X 2盒，1 g/次，口服，1日两次；克拉霉素缓释片，0.5 g*7s X4盒，0.5 g/次，口服，1日两次；枸橼酸铋钾胶囊，0.3 g(含铋0.11 g)*40s X 2盒，0.6 g/次，口服，1日两次；雷贝拉唑肠溶片，20 mg*10s X 2盒，20 mg/次，口服，1日两次。
分析：在抗Hp感染四联用药方案中，2022版指南推荐的抗菌药物方案1中克拉霉素并未明确指出使用哪种剂型，查阅克拉霉素缓释片药品说明书[4]用法用量项下并无推荐用于抗Hp感染的用药剂量，其适应症项下也无用于抗Hp感染。从药物的释放方面来说，缓释片药物剂量的释放速度肯定慢于普通即释剂型，不能在胃液中迅速达到杀菌所需的浓度。
用药建议：克拉霉素选用普通即释剂型即可，如克拉霉素片、克拉霉素胶囊、克拉霉素颗粒剂等，无需使用非基药品种克拉霉素缓释片。
克拉霉素单次剂量不足阿莫西林克拉维酸钾分散片选用不适宜及其单次剂量不适宜
患者，男，53岁，因嗳气、反酸来院就诊，诊断为幽门螺杆菌感染，处方用药如下：
雷贝拉唑肠溶片，20 mg*10s X 3盒，20 mg/次，口服，1日两次；枸橼酸铋钾胶囊，0.3 g(含铋0.11 g)*40s X 1盒，0.6 g/次，口服，1日两次；克拉霉素片，0.25 g*8s X 4盒，0.25 g/次，口服，1日两次；阿莫西林克拉维酸钾分散片，228.5 mg*12s X 4盒，447 mg/次，口服，1日两次。
分析：克拉霉素推荐单次剂量为0.5 g。另外阿莫西林克拉维酸钾选用不适宜，2022版指南推荐的抗菌药物方案中阿莫西林无须合用酶抑制剂克拉维酸钾。目前Hp对阿莫西林敏感度较高，耐药少或罕见，而且阿莫西林本身副作用小，安全性高，而克拉维酸钾有肝损伤的不良反应，因此抗Hp感染四联用药方案中使用阿莫西林克拉维酸钾不适宜，同时也存在抗菌药物起点高或可能导致Hp产生耐药性的问题。阿莫西林克拉维酸钾的单次剂量也不准确，如果按照阿莫西林1 g/次来换算的话，阿莫西林克拉维酸钾的单次剂量应为1142.5 mg，而阿莫西林克拉维酸钾分散片说明书中并无推荐用于抗Hp感染的剂量[5]，处方中使用447 mg /次并无循证医学证据，疗效也不确定。
用药建议：克拉霉素片应增加单次剂量为0.5 g，用药频次不变。克拉霉素与雷贝拉唑无相互作用，无需减小克拉霉素的剂量；将阿莫西林克拉维酸钾分散片换为阿莫西林胶囊1 g/次，1日两次。
三联方案缺乏铋剂不适宜及克拉霉素与左氧氟沙星联用不适宜
患者，男，54岁，因反酸烧心食欲不振来院就诊，诊断为幽门螺杆菌感染，处方用药如下：
雷贝拉唑肠溶片，20 mg*10s X 4盒，20 mg/次，口服，1日两次；克拉霉素缓释片，0.5 g*7s X4盒，0.5 g/次，口服，1日两次；左氧氟沙星，0.5 g*7s X 2盒，0.5 g/次，口服，1日1次。
分析：该处方未使用抗Hp感染四联用药方案，缺乏铋剂不适宜，抗Hp感染的首选方案是铋剂四联用药方案，三联方案治疗Hp感染的根除率要低于四联方案，除非该患者有铋剂禁忌证或不耐受，而病历当中并未提及；克拉霉素与左氧氟沙星联用不适宜，2022版新指南并未推荐在抗Hp感染四联用药方案中将克拉霉素与左氧氟沙星联用，且Hp对两药的耐药率较高。克拉霉素与左氧氟沙星联用易导致心脏QT间期延长[6]，因为两者都有QT间期延长的副作用，不宜联用。
用药建议：因该患者未首选阿莫西林，可能存在青霉素过敏，可以用甲硝唑换用左氧氟沙星与克拉霉素联用，如果不过敏则建议用阿莫西林代替左氧氟沙星与克拉霉素联用。
儿童Hp感染使用克拉霉素缓释片半片不适宜
患儿，男，10岁3月，因反复腹痛呕吐来院就诊，诊断为幽门螺杆菌感染，处方用药如下：
阿莫西林克拉维酸钾分散片，228.5 mg*12s X 2盒，228.5 mg /次，口服，1日三次；克拉霉素缓释片，0.5 g*7s X 2盒，0.25 g/次 口服，1日两次。
分析：目前临床治疗儿童Hp感染多采用根除Hp相关治疗方法，既往传统三联疗法效果不理想，为进一步提升治疗效果，临床多采用含有铋剂的四联疗法[7]。该处方并未采用四联疗法，此为不适宜之一；选用阿莫西林克拉维酸钾为不适宜之二；选用克拉霉素缓释片为不适宜之三；而将克拉霉素缓释片掰开半片服用为不适宜之四。克拉霉素缓释片掰开半片服用不一定能起到即释效果，况且缓释片并不宜掰开服用。
用药建议：若无禁忌证，可以采用四联抗Hp感染疗法；选择适合于儿童使用的阿莫西林颗粒剂和克拉霉素颗粒或混悬液，便于准确分配剂量，用药更精准。
抗Hp感染四联疗法合理用药建议
PPIs和铋剂宜在饭前半小时服用，而两种抗生素宜在饭后一小时服用。服用PPIs期间应避免同时服用抗酸剂如铝镁加混悬液等，以免影响PPIs生物利用度和疗效。
注意克拉霉素与其他药物的相互作用，避免与CCB类降压药以及他汀类调血脂药（尤其是辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀）联用，以免引起这些药物血药浓度升高，增加不良反应。
甲硝唑服药期间及停药后两周内不宜饮用含酒精的饮料、食物和药品，以免导致严重的双硫仑样不良反应。
服用左氧氟沙星可引起光敏反应，不要直接暴露在阳光或紫外线下。Hp感染降低了胃内微生物种群的丰度和多样性，根除Hp有助于正常胃内微生物种群的恢复[8]。
在肠道微生物不稳定的患者中，如存在功能性腹泻、腹泻型肠易激综合征和长期使用抗生素的情况下，建议在初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案联合益生菌治疗[1]。但益生菌制剂不可与抗菌药物和铋剂同时服用，以免影响益生菌疗效，最少应间隔3个小时。最后，患者坚持不间断地治疗同样重要，不规律服药可能会造成治疗失败，甚至发展成难治性的Hp感染。
参考文献
[1] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 2022版中国幽门螺杆菌感染治疗指南[J]. 中华消化杂志,2022,42(11):745-756.
[2] 克拉霉素片（克拉仙）0.25克药品说明书. 核准日期 2006年10月18日.修改日期2021年9月24日.
[3] 奥美拉唑肠溶胶囊(奥克)20mg药品说明书. 核准日期2006年11月2日. 修改日期2020年4月2日.
[4] 克拉霉素缓释片（诺邦）0.5克药品说明书. 核准日期2007年4月3日. 修改日期2010年10月14日.
[5] 阿莫西林克拉维酸钾分散片（胜艾）0.2285g药品说明书. 核准日期2007年2月12日. 修改日期2020年12月30日.
[6] 左氧氟沙星片（南京正科）0.5克药品说明书. 核准日期2007年12月28日. 修改日期2021年6月11日.
[7] 李煜杰. 儿童幽门螺杆菌感染治疗进展[J]. 中国城乡企业卫生. 2022年08期
[8] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除部分）[J]. 中华消化杂志,2022,42(5):289-303.
作者简介
刘永华 主管药师，安庆市立医院怀宁院区门诊药房，毕业于安徽医科大学药学系，专业方向医院药学和处方点评。2023年2月荣获安徽省第一届药师处方点评技能竞赛个人一等奖，团体二等奖