血栓的形成是多种疾病的病因或并发症，如肺血栓栓塞症、脑血管疾病、动脉粥样硬化、冠心病、手术或外伤后的深静脉栓塞等，因此，合理应用抗栓药物十分重要。本文主要带大家了解一下抗凝药。
作者：高丽丽 山东省千佛山医院平原医院
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抗凝药的适应证有哪些？
抗凝药能阻止血液凝固，防止血栓形成，常用于房颤、人工机械瓣膜置换术后、外周静脉血栓、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、急性心肌梗死（AMI）等。
抗凝药的主要作用环节是针对凝血酶和凝血X因子，凝血酶是引起凝血过程最终共同通路的关键酶，抑制凝血酶的药物还具有抑制血小板聚集的作用；凝血X因子是内源性凝血系统和外源性凝血系统的交汇点。
根据作用机制，抗凝药主要分为凝血酶直接抑制剂、凝血酶间接抑制剂、维生素K拮抗剂及Xa因子抑制剂。
（1）凝血酶抑制剂：凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均有抑制作用；凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用。
（2）Xa因子抑制剂：Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用。与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。
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抗凝药有哪些？
（1）凝血酶直接抑制剂：如达比加群酯、比伐卢定、阿加曲班、重组水蛭素（来匹卢定）等。
（2）凝血酶间接抑制剂：如肝素、低分子肝素等。
（3）维生素K拮抗剂（VKA）：如华法林等。
（4）Xa因子抑制剂：如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺达肝癸钠等。
表1 抗凝药分类
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抗凝药有什么区别？
（1）凝血酶直接抑制剂
达比加群酯是一种无活性的前体药，为可逆性非肽类直接凝血酶抑制，口服吸收后在血浆和肝脏经酯酶水解完全迅速地转化为具有活性的达比加群。
表2 凝血酶直接抑制剂
（2）凝血酶间接抑制剂
①肝素（UFH）：可与血清蛋白、巨噬细胞及内皮细胞等广泛结合，对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定，不同个体差异大，存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用。半衰期短，抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最大抗凝效果。
②低分子肝素（LMWH）：具有半衰期长、皮下注射吸收好、生物利用度高、血小板减少发生率低等特点，一般优于普通肝素，严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）宜用普通肝素，因其不经肾脏代谢。
③抗Xa/IIa比值：比值越高，抗凝效果越好，而出血风险越小。
表3 凝血酶间接抑制剂
（3）新型口服抗凝药（NOAC）
NOAC即达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，通过与凝血酶或Xa因子可逆性结合而发挥抗凝作用。优点是：①不需像华法林一样常规监测抗凝强度；②除特殊情况（肾功能不良、高龄，低体重等），一般治疗人群不需要调整剂量；③口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；④半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快；⑤不受食物影响。
表4 新型口服抗凝药
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NOAC漏服、误服，怎么处理？
（1）漏服
漏服1次NOAC，下次服药无需采用双倍剂量。如果使用每天服2次的NOAC，漏服后6 h内可补充漏服的剂量。如果已超过6 h，无需补服，按原计划服下一次药。如果采用每天服1次的NOAC，漏服后12 h内可补充漏服的剂量，如果已超过12 h，无需补服，按原计划服下一次药。
（2）误服2倍的剂量
每日1次的可按原计划在24 h后继续服用原剂量；每日2次的停服当日第2次剂量，在24 h后开始按原剂量服用。
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使用华法林时，需要注意哪些药物？
华法林有很强的水溶性，口服易吸收，生物利用度为100%，口服后90 min达血药浓度高峰，半衰期为36~42 h，血浆蛋白结合率为98%~99%，主要由肺、肝、脾和肾中储积。华法林起效慢，2~3 d后起效，多于连续服药4~5 d后达到最大疗效，停药5~7 d后其抗凝作用才完全消失。
（1）保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用；西咪替丁和奥美拉唑，轻度增强华法林对PT的作用；胺碘酮可增强华法林的抗凝作用。
（2）增强肝脏对华法林清除的药物有巴比妥、利福平、卡马西平，可抑制其抗凝作用。
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使用NOAC时，需要注意哪些药物？
所有NOAC在吸收和经肾脏清除过程中均与P-糖蛋白转运过程有关，沙班类NOAC在肝脏代谢过程中均不同程度地依赖于细胞色素P450系统，阿哌沙班、依度沙班受细胞色素P4503A4影响较少，达比加群酯在肝脏的代谢不经过细胞色素P450系统。
因此，新型口服抗凝药与P-糖蛋白和细胞色素P4503A4（CYP3A4）的强诱导剂和强抑制剂联合应用时需注意。
P-糖蛋白与细胞色素P4503A4强抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利福平、卡马西平、苯妥英钠等；P-糖蛋白抑制剂和细胞色素P4503A4弱抑制剂如维拉帕米、奎尼丁、地尔硫䓬、胺碘酮、决奈达隆、非洛地平、红霉素、阿奇霉素等。
维拉帕米平片与达比加群酯同服，使达比加群酯的血药浓度增加180%，但服药间隔超过2 h则影响不大。
参考文献：
[1] 张澍, 朱俊, 杨艳敏, 等. 达比加群酯临床应用的相关问题[J]. 中华心律失常学杂志, 2015, 19(2): 83-86.
[2] 中华心血管病杂志血栓循证工作组. 非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(5): 362-369.
[3] 张澍, 杨艳敏, 黄从新, 等. 中国心房颤动患者卒中预防规范[J]. 中华心律失常学杂志, 2015(3): 162-173.
[4] 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组. 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识[J]. 中华老年多器官疾病杂志, 2017, 16(4): 241-244.
[5] 中华医学会心血管病学分会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(1): 76-82.
[6] 中华医学会神经外科学分会, 中国神经外科重症管理协作组. 抗栓药物治疗中颅内出血患者神经外科围手术期管理中国专家共识(2018版) [J] . 中华医学杂志, 2018, 98(21): 1640-1645.
[7] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识[J]. 中华内科杂志, 2010, 49(1): 74-81.
[8] 中华医学会心血管病学分会. 非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识[J]. 中华心律失常学杂志, 2014, 18(5): 321-329.
[9] Samer Narouze, Honorio T. Benzon, David A. Provenzano, 等. 抗血小板和抗凝患者行脊柱介入和疼痛介入治疗指南（三）[J]. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(8): 561-568.
[10] 陈炎, 陈亚蓓, 陶荣芳. 欧洲心律协会新口服抗凝剂在非瓣膜病性心房颤动病人中的应用实践指南解读[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2016, 14(2): 207-210.
[11] 梁峰, 胡大一, 沈珠军, 等. 欧洲心脏节律协会关于非瓣膜病房颤患者新型口服抗凝剂使用的临床实践指南摘译[J]. 中华临床医师杂志(电子版), 2014(8): 1570-1577.
[12] 利伐沙班临床应用中国专家组. 利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册[J]. 中华内科杂志, 2013, 52(10): 897-902.
[13] 郭梦园, 赵志刚, 孙树森, 等. 新型口服抗凝药与华法林临床应用的比较[J]. 药品评价, 2015(4): 24-29.
[14] 中华心血管病杂志编辑委员会血栓栓塞防治循证工作组. 达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(3): 188-192.
[15] 童荣生, 刘跃建, 杨勇. 药物比较与临床合理选择:呼吸科疾病分册[M]. 人民卫生出版社, 2014.
[16] 李宏建, 等. 临床药物治疗学-心血管系统疾病[M]. 人民卫生出版社, 2016.
[17] 童荣生, 李刚. 药物比较与临床合理选择:心血管疾病分册[M]. 人民卫生出版社, 2013.
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