Cell：重磅！南方医科大学朱心红团队揭示丘脑-初级听觉皮层环路调控应激抵抗性

抑郁症是一种常见的精神疾病，全球约有3亿人口在不同程度上遭受抑郁症困扰给社会造成严重的经济负担。基因易感性和环境（应激事件）是抑郁症发病的两个重要因素，其中只有少部分人群在面对应激事件后发展成为抑郁症，大部分人群表现出应激抵抗性。

目前对于应激抵抗性的神经环路机制和分子机制研究较多，主要聚焦在前额叶皮层、海马、伏隔核等脑区，对于视觉皮层关注较少。

研究人员通过C-FOS基因工具小鼠分别检测在经历慢性应激1天、3天、10天后全脑神经元激活情况，结果发现抵抗性小鼠（10天慢性应激后出现社交功能正常）初级听觉皮层(A1)几乎在整个应激过程中神经活性是降低的。

更进一步的免疫荧光实验发现抵抗性小鼠A1脑区兴奋性神经元活性降低，小清蛋白（PV）阳性神经元活性增加，生长激素抑制素（SST）阳性神经元活性并没有发生变化。电生理实验也发现A1脑区PV阳性神经元放电活性增强。这就表明PV阳性神经元抑制性作用增强引起A1脑区神经元活性降低。

 A1脑区注射GABAA受体激动剂后抑制神经元活性可降低小鼠强迫游泳实验中的不动时间。敏感性小鼠（10天慢性应激后出现明显的社交逃避行为）在接受GABAA受体激动剂注射后可明显改善社交障碍。此外，化学遗传学慢性激活敏感性小鼠A1脑区PV阳性神经元后也能明显改善社交障碍。

病毒示踪实验发现A1脑区PV阳性神经元接受来自于同侧内侧膝状体（MG）的输入，进一步通过基因工具小鼠发现MG投射到A1脑区的神经元（简称为MG-A1神经元），投射到PV阳性神经元，称为MG-PV神经元，是谷氨酸能神经元。慢性激活MG-A1神经元或MG-PV神经元也能明显改善慢性应激引起的社交障碍，具有抗抑郁作用。在慢性抑制MG-PV神经元能够促进小鼠的应激敏感性。

研究人员进一步通过单细胞测序发现将PV阳性神经元分为5类，其中3型PV阳性神经元主要存在于抵抗性小鼠A1脑区，1型和4型PV阳性神经元主要存在于敏感性小鼠A1脑区。3型PV阳性神经元富集表达兴奋性突触形成信号通路的基因，AMPA 受体亚基GluA2 （由Gria2基因编码)在PV阳性神经元表达显著增加。

通过病毒载体工具发现抵抗性小鼠A1脑区兴奋性突触结构增多。病毒特异性降低A1脑区Gria2基因表达后可增加小鼠应激敏感性。已有文献表明BDNF-TrkB 信号通路在突触发生中发挥关键作用。连续3天光抑制MG-A1神经元后接受1天应激后A1脑区BDNF蛋白水平增加，TrkB蛋白及其磷酸化水平也显著增加。在特异性敲除MG脑区Ntrk2基因（编码TrkB蛋白）后在经历5天的慢性应激后出现敏感性小鼠的比例增加，这就表明MG-A1环路中BDNF-TrkB 信号在调控应激抵抗性中发挥作用。

【参考文献】

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.036