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血清生长激素（GH）及胰岛素样生长因子1（IGF-1）的测定与监测是肢端肥大症（以下简称“肢大”）诊断、疗效评估以及制定治疗方案的重要参考指标1,2。根据GH和IGF-1水平，通常可将肢大的生化状态分为三类：二者均达标为缓解，二者均不达标为未缓解，一个达标而另一个不达标称为不匹配。GH和IGF-1结果“不匹配”的发生率可高达25%~47.9%3-5，可导致漏诊、误诊或对疗效的误判2。准确识别导致“不匹配”的原因并进行恰当地应对是临床面临的挑战。
李益明 教授
复旦大学附属华山医院内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师；
中华医学会糖尿病学分会常委；
糖尿病与相关内分泌病学组组长；
糖尿病神经并发症学组副组长；
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员；
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主委；
上海市康复协会糖尿病分会主任委员；
上海市医学会内分泌分会副主任委员；
上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员；
上海市中西医结合学会内分泌代谢病专业委员会副主任委员
甄别 · 导致GH、IGF-1水平“不匹配”的“元凶”
血清GH、IGF-1水平“不匹配”指IGF-1高于正常参考范围而GH达标，或GH不达标而IGF-1在正常参考范围2。血清GH与IGF-1水平分别受多种生理及病理因素的影响（表1），均可导致“不匹配”的发生。
在检测方面，不同检测平台测得的GH、IGF-1水平差值可达4倍；检测时间点对GH检测结果影响较大，这也是随机GH和IGF-1“不匹配”的主要原因之一2。
在生理因素方面，血清IGF-1水平与年龄密切相关，在青春发育期前其水平缓慢升高并于青春期达到峰值，随后呈先快后慢的下降趋势；血清IGF-1水平会随着身体质量指数（BMI）的增加呈倒U形变化2，中等或高强度体力活动后GH和/或IGF-1水平会升高4，此外，不同地域饮食文化、环境条件、基因背景对IGF-1水平也会产生影响2。
在病理因素方面，部分慢性肝脏、肾脏疾病患者的血清GH水平升高、IGF-1水平降低；甲状腺功能亢进(简称甲亢)、甲状腺癌患者的IGF-1水平升高；糖尿病患者IGF-1水平降低；各种心血管疾病患者的血清IGF-1或GH水平均存在不同程度的下降；慢性炎症通常会导致GH水平正常或偏低，IGF-1水平降低4。
在治疗方面，糖皮质激素等可使血清IGF-1水平升高，超剂量雌激素可降低IGF-1水平、升高GH水平2，手术和生长抑素受体配体（SRL）可降低肢大患者的血清GH、IGF-1水平1。
表1. 导致血清GH及IGF-1水平“不匹配”的主要因素
思辨 · GH与IGF-1水平“不一致”对疾病预后及治疗策略制定的影响
对于已接受治疗的肢大患者，在血清GH和IGF-1水平“不一致”的情况下是否导致不良结局一直存在争议。一项多中心回顾性研究评估了GH和IGF-1水平一致与“不一致”的接受手术治疗的肢大患者的糖尿病(DM)和高血压(HT)风险，结果显示：与GH和IGF-1水平一致的患者相比，GH和IGF-1水平“不一致”（占比47.9%）患者DM和HT的长期(平均随访7.3±4.5年)预后并无加重趋势3。此研究提示GH与IGF-1水平“不一致”似乎并不影响肢大患者的长期结局，但也有不同结果，所以仍需更多研究进行更深入地验证。
此外，关于GH与IGF-1水平“不一致”对肢大治疗策略制定的影响仍待更深入的探索。一项回顾性分析评估了经蝶窦手术(TSS)后3个月的GH和IGF-1水平在预测肢大患者长期缓解中的指导作用（GH和IGF-1水平“不一致”占比27.8%），结果显示：TSS后随机GH的测量结果对肢大患者治疗决策的制定参考价值有限，TSS后3个月测定的IGF-1≤1.25*ULN（正常值上限）与长期缓解相关（包括手术失败的患者），提示对于IGF-1≤1.25*ULN的患者或应避免非必要的治疗5，而对于IGF-1＞1.25*ULN的患者或应考虑进一步采取针对性治疗（如药物治疗等）。在不同药物治疗方案方面，一项回顾性研究探讨了不同药物导致GH和IGF-1水平“不一致”的发生情况，结果显示，与未服用药物或服用多巴胺激动剂（DA）的患者相比，接受SRL治疗患者的“不一致”率较低（差异率具有可比性，但未表明具有显著意义）（表2）6，提示临床医生在对肢大患者进行长期监测中应该考虑到这种“不一致”性，为患者制定更精准的治疗方案。
表2. 不同治疗方式导致的口服葡萄糖耐量试验（OGTT）GH值与IGF-I的不一致性
注：控制组（Controlled）为GH和IGF-I均正常的患者。未控制组（uncontrolled）为GH和IGF-I均高于正常范围。不一致组为GH升高和IGF- I正常(HI GH)或GH正常和IGF- I升高(HI IGF)的受试者。No med therapy：仅手术或手术+放疗)
勘破 · 指南共识对于GH与IGF-1在肢大诊治中的推荐
目前国内外权威指南共识对血清GH与IGF-1测定在肢大诊治全程的应用已进行了明确推荐：
➤筛查：推荐IGF-1作为肢大的筛查指标7,8。
➤诊断：不推荐单纯依赖空腹或随机GH水平作为诊断肢大指标1。对于疑似患者推荐将血清IGF-1作为初始检测指标6。对IGF-1水平升高或不明确的患者，推荐口服葡萄糖耐量抑制试验（OGTT）GH谷值≥1μg/L用于诊断肢大8。
➤监测活动性：当随机GH<1.0μg/L且IGF-1水平在正常范围内可排除活动性肢大1。血清IGF-1水平升高能反应治疗过程中疾病的活动性8。术后IGF-1下降可能缓慢，通常在三个月内达到正常化9。GH水平可用于肢大随访期间除培维索孟以外的任何治疗后患者的疾病控制情况9。
值得注意的是，关于GH与IGF-1“不一致”的问题，《意大利临床内分泌学家协会(AME)和意大利AACE分会临床实践立场声明：肢端肥大症》（以下简称“AME和AACE立场声明”）认为IGF-1更可靠8。”
综上所述，血清GH与IGF-1检测结果受检测方法的异质性、生理、病理、药物等多种因素的影响，因此当存在检测结果“不一致”的情况时，需仔细分析可能的影响因素，并密切随访。GH与IGF-1“不一致”对肢大患者的长期影响需更多研究进行验证。临床实践过程中医生应基于患者特征进行综合判断，制定更加精准的治疗方案。
专家点评
血清GH、IGF-1是肢大诊断、评估疗效以及制定治疗方案的重要手段，然而在血清GH和IGF-1水平“不一致”的情况下，用于评估疾病状态及控制程度的可靠生化标准存在诸多争议，对其进行合理解释也是一个临床难题。临床上如果仅机械地根据GH或IGF-1水平来判断，很可能导致误判，需要结合患者的症状、体征及其他合并疾病情况，综合评估，个体化地为每个患者制定治疗方案。
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参考文献：
1.中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(27) : 2115-2126.
2.沈如飞,田野,杨辉,郑宏庭,隆敏.血清IGF-1及生长激素检测水平对内分泌相关疾病的评估价值研究进展[J].解放军医学杂志,2022,47(11):1159-1167.
3.Amodru V, et al. Endocrine. 2020 Oct;70(1):134-142.
4.Peixe C, et al. Growth Horm IGF Res. 2022 Jun;64:101467.
5.Cunha MLVD, et al. Endocrine. 2020 Apr;68(1):182-191.
6.Minuto FM, et al.Pituitary. 2012 Jun;15(2):215-21.
7.Katznelson L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov;99(11):3933-51.
8.中华医学会内分泌学分会. 肢端肥大症诊治中国专家共识(2020版). 中华内分泌代谢杂志，2020，36(09):751-760.
9.Cozzi R, et al.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020;20(8):1133-1143.
审批号：SOM-CN-001569
有效期：2024年3月23日