撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
2017年12月10日，FDA批准Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna上市，用于由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病。这是首款获得FDA批准的体内基因疗法，标志着人类可以摆脱遗传基因的限制，为基因治疗罕见遗传疾病谱写了新篇章。
而在国内，也有着多家生物科技公司致力于开发视网膜疾病基因疗法，例如纽福斯、朗信生物、天泽云泰、康弘药业、中因科技、辉大基因、星眸生物等。
2023年1月28日，辉大（上海）生物科技有限公司（以下简称“辉大基因”）宣布，其自主研发眼科基因治疗候选药物HG004近日获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予新药临床试验（IND）许可，并将用同一主方案开展用于治疗RPE65基因突变引起的相关性视网膜病变的国际多中心临床试验。
辉大基因联合创始人、首席科学顾问杨辉博士表示，HG004初步展现出了成为颠覆性疗法的潜力，有望优于AAV2介导的基因替代疗法（Luxturna），我们对此感到非常兴奋和期待。
杨辉博士
辉大基因由杨辉、姚璇等人于2018年创立，致力于基因治疗药物的研发，长期目标是利用基因编辑技术治疗遗传病以及威胁人类健康的慢性疾病。目前辉大基因已完成数亿元C轮融资，研发管线涵盖中枢神经、眼科、肌肉、听力等多个领域。
辉大基因研发进度最快的是治疗眼科类疾病的HG004项目，这是一款单次注射给药的AAV介导的基因替代疗法，用于治疗RPE65基因突变相关性视网膜病变。
据悉，HG004是一项多国、多中心、多队列、剂量探索性研究，将在RPE65视网膜病变成人及儿童患者中进行，在不同国家将采用同一主方案。本研究的目的为评估HG004单次注射至52周的安全性、耐受性、有效性和长期临床耐受性，主要终点包括不良事件、特定实验室检查和眼科检查。这项研究还将通过多亮度移动测试（MLMT）来评估视觉功能，受试者将在不同的光照水平下进行移动测试。在主要研究阶段完成后，受试者将继续在HG004的长期随访研究中接受评估。
辉大基因研发管线
自Luxturna基因疗法（基于AAV2）获得FDA批准后，眼科基因疗法竞争日益激烈。而辉大基因能够在激烈竞争中取得领先，一定程度上得益于团队在CRISPR基因编辑、疾病动物模型构建以及AAV载体筛选领域的深厚积累。
辉大基因联合创始人、首席科学顾问杨辉博士表示，为了模拟RPE65基因突变相关性视网膜病变患者的视网膜表型和功能，辉大基因独立开发了Rpe65基因敲除小鼠模型。HG004使用与Luxturna基因疗法采用的AAV2不同的AAV载体，该载体对视网膜色素上皮（RPE）的转导效率相比AAV2至少提高10倍。
在Rpe65基因敲除小鼠模型上进行的临床前研究显示，相同剂量下单次注射第17周，Rpe65基因敲除小鼠模型的视网膜功能恢复分别提高了67.6%（HG004）和35.8%（AAV2-Rep65）。这也意味着，HG004有望减少给药剂量，从而降低AAV载体相关免疫原性或眼部不良事件的风险。
辉大基因联合创始人、首席执行官姚璇博士表示，这些高质量的临床前数据支持开展国际多中心临床试验，在2022年底，辉大基因已经在国内启动了研究者发起的临床试验（IIT）。初步临床数据显示，单次注射HG004后的7天内，低剂量HG004（载体剂量约为已上市的Luxturna的1/25）就让原本即将完全失明的患者视力有了明显的实质性恢复。
姚璇博士
在姚璇博士看来，HG004项目获得FDA的IND许可，不仅标志着辉大基因首个IND许可的诞生，也意味着公司第一个视网膜疾病管线正式进入临床开发阶段，证明了辉大基因完善的in-house基因治疗管线开发能力，包括高质量的临床前试验，AAV工艺开发和分析方法开发，以及临床开发等全链条。
AAV基因治疗领域专家陆英明博士告诉《生物世界》，目前，国内有几家基因治疗公司在进行视网膜疾病的中美同步临床开发，这意味着他们在中国进行一项临床试验，在外国进行另一项临床试验，也就是有两个不同的临床试验方案。而HG004则是用同一主方案开展国际多中心临床试验。陆英明博士曾任Spark Therapeutics的临床研究和运营负责人，参与了Luxturna的上市许可申请，并领导了眼科、血液、神经领域相关多个AAV基因治疗项目的临床开发和战略制定。
作为一家因基因编辑技术而闻名的公司，辉大基因首个IND项目选择了基因替代疗法，杨辉博士告诉《生物世界》，辉大基因一直希望做最好的基因治疗药物，HG004是如此，虽是基因替代疗法，但这是为后续基于基因编辑的AAV疗法铺平道路，不论是CMC药物生产，还是临床实验设计，都有非常多的相似性，辉大基因第一个基因编辑疗法也将是眼科疾病领域。
最近，CRISPR Therapeutics和Vertex公司向欧洲药品管理局（EMA）递交的CRISPR基因编辑疗法exagamglogene autotemcel（exa-cel）的上市申请获得受理，这意味着，exa-cel有望于今年在欧洲获得批准，成为首个上市的CRISPR-Cas9治疗药物。
在杨辉博士看来，Cas9以及Cas9依赖的基因编辑工具，专利保护得很好，其他企业已经没有什么机会了。而Cas13相对发现较晚，专利覆盖范围没有那么广。之前发现的Cas13家族（Cas13a、b、c、d）蛋白都很大，有很大的改进空间。此外，RNA编辑工具相对于DNA编辑工具来说，具有可逆性，更加可控和安全。相比其他在RNA层面的调控技术（RNAi、ASO）来说，Cas13系统介导的RNA编辑工具更加特异和精准，还可以进行单碱基修复，具有更加广泛的应用空间。
杨辉团队近年来深耕Cas13系统，并取得了一系列突破，2022年1月份，团队自主开发的Cas13X和Cas13Y获得美国专利局授权。2022年8月，团队开发了高保真Cas13突变体——hfCas13d和hfCas13X，它们既表现出对靶标RNA的高效降解能力，又显著降低了旁系切割活性，为CRISPR-Cas13系统的安全应用打开了新的大门。
杨辉博士告诉《生物世界》，辉大基因开发了一系列具有自主专利的基因编辑工具，将在近期召开的国际科学和医学会议上公布相关的临床前研究成果，力争将这些工具在全球范围内率先推进到临床。辉大基因期望成为全球第一个将基于CRISPR的RNA编辑推进到临床试验的公司。