上周，口腔mRNA创新开发商Esperovax和Ginkgo 宣布建立合作伙伴关系，开发各种治疗应用的环状RNA；无独有偶，上海先博生物和Orna 宣布达成一项合作协议，先博生物将负责开发和上市Orna利用突破性环状mRNA技术开发的体内细胞治疗产品，用于抗肿瘤领域。几家公司在2023年初宣布达成交易合作，向外界传达了信号，环状RNA可能又要“火”了。
交易一 Esperovax和Ginkgo宣布合作开发基于环状RNA的疗法
2023年1月5日，Esperovax和Ginkgo Bioworks（简称“Ginkgo”）宣布建立合作伙伴关系，开发各种治疗应用的环状RNA（circRNA）。据悉，双方的合作专注于通过开发新机制来进一步促进 RNA 只在结直肠癌细胞中进行环化，即仅在癌细胞中诱导细胞死亡，特异性地靶向结直肠癌。这样即可以降低疗法的毒性，又能减少正常细胞死亡等副作用。
Esperovax成立于2018年，旨在推进其Egress RD口服疫苗平台的开发。该平台是一种变革性技术，可通过小型口服胶囊向胃肠道中丰富的免疫细胞群体提供疫苗；这些疫苗将是安全的，引发强大的免疫力，在室温下保持稳定，并且可以以明显低于传统疫苗的成本生产。Esperovax的治疗递送平台目前使用两种专有的口服递送载体，即病毒样颗粒（VLP）和石墨烯纳米颗粒（GNPs），这些技术被用于递送其专有的环状RNA（HercRNA）。
Ginkgo是领先的水平细胞编程平台，提供灵活的端到端服务。Ginkgo 的主要任务是设计、构建和筛选大量 RNA 设计，利用和优化 Esperovax 的细胞类型特异性 RNA 环化的新机制。
交易二：先博生物与Orna携手推进环状RNA技术在中国的应用
2023年1月5日，上海先博生物和Orna Therapeutic（简称“Orna”）共同宣布达成一项合作协议：先博生物将负责开发和上市Orna利用突破性环状mRNA技术（oRNA）开发的体内细胞治疗产品，用于抗肿瘤领域，其中Orna公司管线中最领先的抗CD19 原位嵌合抗原受体T细胞技术 (isCAR) 项目ORN-101。根据协议条款，Orna将会收到合作首付款以及临床开发、上市和商业化等重要阶段的里程碑付款，以及产品获批上市后的销售分成。
Orna专有的isCAR技术包括两个组成部分：表达嵌合抗原受体的优雅工程环状RNA（oRNA）和设计用于将oRNA递送到免疫系统细胞的定制脂质纳米颗粒（LNP）。oRNA在免疫细胞中具有更高的稳定性，并且经过精心设计，可在体内产生比线性mRNA更多的蛋白质。Orna的oRNA-LNP平台在一系列适应症中具有潜力，包括肿瘤学，遗传学和传染病等。
ORN-101是Orna的主要项目，是一种原位CAR疗法，旨在改变患者体内的免疫细胞。这种易于重复的形式由包装在专有LNP中的oRNA分子组成，可以避免患者淋巴细胞消耗，并允许可靠的剂量控制，在不牺牲疗效的情况下克服现有离体CAR-T疗法的障碍。临床前数据表明，在动物模型中观察到肿瘤抑制和根除，表明基于oRNA-LNP的癌症疗法最终可能超过细胞疗法。
关于环状RNA
环状RNA是封闭的环状分子，它作为一种特殊结构的非编码RNA，以其自身结构的特殊性，可以不依靠蛋白单独存在且不受外切酶的影响，广泛存在于动植物细胞中，调控基因的表达。环状RNA 最早于1976年，由Sanger团队研究类病毒RNAs时首次发现。1991年，Nigro等偶然发现了一种异常的新型RNA产物。由于环状RNA低丰度的表达和检测技术的局限性，使环状RNA 最初被认为是RNA剪接的异常产物被人们所忽略。近年来，随着高通量测序技术的日益成熟，越来越多的环状RNA踏入研究的热点行列。迄今为止，已经有3万多个环状RNA被人们所发现，并在小鼠、果蝇、哺乳动物以及人类成纤维细胞中都得到了验证。
环状RNA根据产生机制可分为4类：外显子circRNA，内含子circRNA，外显子-内含子circRNA和基因间circRNA。与线性RNA相比，环状RNA具有显著的特征，使环状RNA成为临床中有价值的潜在生物标志物或治疗靶标。其特征包括：（1）高稳定性：circRNAs 呈闭环结构，能耐受RNase R 的消化，具有比线性RNA 更高的稳定性。（2）高特异性：circRNAs表达具有组织特异性和疾病发展阶段的特异性。（3）高保守性：大多数circRNAs 在不同物种间的序列是保守的。然而，环状RNA的生物发生机制及特征仍需更多的研究，以揭示环状RNA在机体关键过程中的潜在作用。
在肿瘤研究领域，研究显示circRNA在肿瘤中具有不同的表达水平，并在多种恶性肿瘤的许多方面发挥着至关重要的作用，例如细胞周期，细胞的增殖、凋亡、血管化和侵袭， 表明circRNA有作为新型肿瘤生物标志物和治疗靶标的潜力。CircRNA可以在免疫细胞中充当肿瘤抗原，与疫苗佐剂或与其他分子(例如miRNA或蛋白质)一起使用，用于肿瘤免疫治疗。然而，复杂的肿瘤调控网络使circRNA的研究仍处于起步阶段，circRNA的调控方式可能与肿瘤类型、肿瘤微环境类型有关，检测circRNA的算法和技术还不够发达等亦为研究过程的障碍。下表为部分与肿瘤相关的环状RNA的研究情况。
肿瘤相关的环状RNA
据不完全统计，国外Orna、Laronde，国内环玛生物、圆因生物、斯微生物在该领域的布局较多，将部分在研的circRNA疗法整理如下：