药品国际化的星辰大海中，eCTD申报标准提供了一个通用技术框架，无缝整合了研发、生产、注册和监管等环节，是执行药品国际化的必要条件。中国药品监督管理局在2021年9月30日发布了《国家药监局关于实施药品电子通用技术文档申报的公告（2021年第119号》的公告，同时正式发布《技术规范》、《验证标准》、《实施指南》等多个技术指导文件，标志着eCTD在我国的正式落地, 实施eCTD申报能力也是法规注册事务人员的基本功之一。亦弘同学会于11月16日组织了“全球eCTD法规解读及实践分享”主题的线上沙龙，特别邀请了在国际注册申报领域有着丰富经验的行业资深人士和亦弘校友，共同探讨中国和国际eCTD法规、实施要点以及相关案例。
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KEYNOTE SPEECH
沙龙主讲人 廖文静 同学
罗氏(中国)投资高级注册运营经理
药品注册管理三班学员
#01 eCTD定义及中国实施背景介绍
eCTD不仅是一个电子化文档，也是一种管理方式。一个完整的 eCTD 体系首先是一个信息化系统，该体系还包括一整套技术指南、国际通用的技术标准、区域法律法规等。信息化系统并非只是传统意义上一套符合要求的电子申报资料，其中还包括了资料提交、接收验证、受理和审评。
在这个信息化系统里，企业和监管机构都担任了非常重要的角色。其中，企业在这套体系里的责任义务是按照ICH和区域技术规范制作符合要求的eCTD申报资料并提交。
©廖文静同学课件
监管机构要在这套信息系统里做很多事，如接收、验证、受理、审评及其申请的整个生命周期管理。从这个角度讲，实现 eCTD不是企业单方面可以做到的，监管方也需做好充分的准备使整套体系得以实现。中国实施eCTD不仅只是企业的一个布局，更多的是与监管机构互相沟通、合作。
欧美等不少国家都已开始实施eCTD，为什么中国药监局包括CDE一直都没有真正去实施？我们先从本质上来看欧美等国实施的基础。由下图可见，浅绿色板块显示了M2电子规范相关法规及其实施情况，这部分作为技术背书，必须要优先实施。深绿色板块为M4（CTD）实施情况，这部分为后面M8（橘色板块，eCTD）的成熟实施奠定了文件要求、结构等基础。实施年份与之对应。
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之前ICH没有M8工作组，eCTD的工作一直是由M2工作组担任。后来发现eCTD不仅涉及纯技术层面，还涉及M4一些文件的结构要求。此后 M8工作组就从M2工作组中分离并成立了全新的工作组，专门负责eCTD相关工作。当升级到eCTD 4.0版本后，仍需要ICH指南做相应的铺垫。这是全球实施路径和成熟实施的条件之一。实质上，中国也并没有跳出这一路径。
为什么中国eCTD 实施的这么慢？何时能够全面实施？需要具备哪些基础条件才能够使eCTD全面到来、成熟实施？早在2015年CDE还未加入ICH时就召集了多家全球提供方案的供应商，通过做示范/演示来展示什么是eCTD、如何在eCTD框架里做审评审批、申请人如何准备eCTD申请。
2017年我国药监局NMPA作为成员国加入了ICH。那时有草拟eCTD指南的消息，但我们知道实施条件还不够成熟。按国际惯例，首先需实施M4二级ICH指南及完整的eCTD相关指南。2018年中国药监局加入ICH管委会，我们执行了ICH的一些二级指南，且那时也对M4和M2的指南进行了翻译、征求意见，对M4的CTD Module 1有了初稿及征求意见稿。到2019年，eCTD相关指南还是草拟的版本，我们知道必须把Module 1的体系文件最终公布后才有可能进一步实施eCTD。同时在这个阶段，我们也看到CDE同时发布了临床数据集在eCTD中递交的指南征求意见稿。
到2020年，几乎所有草拟版本的相关指南都已基本成型。药品法及药品注册管理办法的出台导致一些行政性的文件要求也就是模块一的部分文档要求都做了更新并最终确定下来。那么M4的构架就形成了，临床数据集的递交指南也形成了终稿。eCTD的指南也随其他指南的最终版本出来而呼之欲出，我们认为这时候距离真正实施就不远了。从2022 年1月开始，CDE终于发布了可以开始实施eCTD的最终指南和技术文档，这意味着正式开启了中国eCTD的元年。除了这套指南法规体系外，监管机构要积极准备的各方面工作则更多，如内部系统的衔接、流程更新等。因此在2019 年和2020年时，CDE分别组织了和企业的两次eCTD测试工作。
#02 中国eCTD法规介绍
2021年119号文公布了和eCTD相关的几个重要的指南，分别是技术规范、验证标准、实施指南以及技术包，其中的实施指南文件相当重要，对eCTD的实施的给出了一些具体的要求， 需要注意的是这个实施指南里虽然给出了所有申请的实施指导，包含上市申请、补充申请、年报或其他。但公告中明确指出实施范围中的几种申请才可以用eCTD的形式进行申报。
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如上图示，实施范围是化药的1类、5.1类，以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类的上市许可申请，范围较小，当时CDE解释了为什么是这个范围，和这个类型实施了CTD格式有一定关系。同时CDE计算了这个类型的申请，每年大概收多少，在其能承受的范围内进行划定。如需做准备，在现阶段要看清楚范围。目前的系统并不能做其他类型的申请，申报资料要求说明了除准备eCTD光盘外，还需在其受理后5个工作日内提交纸质材料。虽然该文件现在还未做更新，但在11月4日发布的最新公告里提到了之前的那个公告。它不仅是针对现在的电子递交，而且也同样针对eCTD递交。如按照2023年1月1日eCTD的要求递交申请，也无须再递交纸质材料了。当时申请人可选择现有的注册方式（即纸质资料申报）进行申报，目前是做电子递交申报，意味着CDE已正式走入了双轨制阶段。
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区域相关指南参见上图。如要准备eCTD相关的资料，需要仔细研读这些指南，包括每一项指南的要求都是需要我们去遵循的。关于最新发布的关于“实施电子申报去纸化”热点讨论非常多，是不是意味着离eCTD非常近了？电子递交和eCTD本质区别在哪里？准备起来有哪些不同？事实上，之前也提到过eCTD是一个体系，而不是简单的电子资料。大家在研读或执行此指南时，确实需要好好思考将来如何桥接到eCTD递交，如何做各个层面的布局。
#03 浅谈中国eCTD实施指南
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eCTD的基本要求如上图所示。从纸质递交转变成eCTD的这个过渡要如何做？如果已经纸质递交过申请且已经批准、上市，如何做上市后的递交？如果还在审评中，递交要如何做？eCTD指南其实讲得非常详细，需要大家仔细研读。其中有提到一个“基线”的概念，它是对文件的要求，其他国家对基线的各方面要求也不完全相同。我们现在eCTD的申报是通过DCD/CD去提交，将来监管方肯定不会一直这样，而是跟全球的eCTD递交相同，用网关（gateway）形式走一个网上递交。图中右下角11月4日最新的文件对前面eCTD的文件有些覆盖，这里已标注红色。M2里有一些特殊要求，比如对于复方制剂中的多个原料药（多个S），则需要对每个S的部分提供独立的章节。关于M3，中国eCTD的要求是3.2.R里可以用扩展节点的方式提交，M4可以用研究标签文件（STF）的方式，它和扩展节点的方式非常接近，但不是同一种代码实现的。M5也要求用STF递交，对于多个适应证需要把它分列在不同的结构中去递交资料。另外需要注意，扩展节点只允许在生物制品的提交序列3.2.R章节中使用（化药制品的章节不可以）。
关于基线（baseline）的文件要求。在国际上对基线其实只有M1和M3的文件要求，但在中国非常特殊，会要求M2的资料。至于M2对基线申请的文档要求如何去写，也是需探讨的话题。关于特殊类型的递交，如审评期间提交的申报资料需要如何去系统里操作，应该选一些正确的注册申请类型。首次申请的撤回与纸质不同，纸质撤回只要打一个公文撤回，但在这套系统里不可以，需要重新提交新序列并关闭旧申请及编号。其他申请也会有相关的要求，如首次申请之后的注册行为撤回。
eCTD最大的优势是对文件生命周期的管理，更加方便审评人员看到最新的文件。文件生命周期的管理可以看到每个章节的历史、什么文件被替换、被删除，以更好地帮助审评人员得出结论。申报资料的文件要求与11月4日发布的文件要求大同小异，如对电子签名的要求，只有个别部分不同。将来从电子递交转化成eCTD递交时会更加容易，各企业也可以提前做些准备。
无论是哪里的变更，技术规范变更之后，eCTD的出版工具都需要进行同步更新，需要一些过渡期。监管机构承诺会根据实际情况提供相应的过渡期，以帮助企业去同步出版工具、流程，以及做出较符合要求的eCTD文档。
#04 实战经验分享
技术规范及验证标准的文件同样需要仔细研读。这对申请人来讲，在eCTD中，它有自己的语言，如提到的申请注册行为、注册序列，与平时口头表达不太相同。这时就需要RA和eCTD出版的同事用同样的语言去交流，以在将来准备申请时可以更好地体现在资料中。
关于申请、注册行为和序列的分类及关系也需要了解，包括eCTD的编码规则、申请编号等，各种管理在CDE系统中都是一套成体系的。我们也需跟现在一些编号的管理进行对比和区分。eCTD验证标准（如错误警告、提示信息等）与美欧相比大同小异。与CDE交流过程中，出现错误基本上会被拒收，即我们准备的资料里一定不能出现验证错误，但可以在说明函中有少量警告并对空缺文件进行解释、说明。
关于验证类型，不仅是对文件夹或文件属性，有时还是对完整性的验证。如在M1中，如果是新药申请，注册类型是首次申请，对于选择不同的序列类型、首次递交或回复会有不同情况，模块下面的文件必须有这些内容。如没有文件就会显示错误，即为完整性验证。
关于内部eCTD准备的流程，前半部分是文档的准备，其中最重要的是整个团队的项目管理工作。一个大的申请往往需要各部门的协调并按相关要求去准备文件。因此，大部分工作应落在项目管理和文件追踪上。后半部分是对整个提交进行编制及组装，并进行一些技术层面的工作。这需要所有的文件都准备好后才能去做。这部分的时间是在关键路径上，不可以与其他步骤同步进行，需要单独给出版团队预留时间。在统筹整个时间轴及申请递交的时间时，需要纳入考量。
#05 中国eCTD全面实施面临的挑战
现行 eCTD申请提交后的相关流程不清晰。比如做了首次申请后，后面的补充申请、年报如何做？
实际eCTD递交中所需系统或软件的使用问题较多。CDE方暂无相应的Gateway建设，体量大的申请比较困难。
当前eCTD的适用范围太小, 影响后续递交, 引发相应问题。比如说影响完整的生命周期管理。
未出台中国eCTD全面实施时间线，企业难以做出合理规划和相应布局。
#06 中国eCTD全面实施面临的机遇
全面实施eCTD是大趋势, 从无纸化到电子化，再到优化的电子化eCTD递交将是企业和监管机构的必经之路。
全面实施eCTD将加快审评的速度，提高效率，真正实现由递交到审评的规范化、标准化、信息化和全生命周期管理，取得双赢的局面。
助力中国企业走出国门, 实现中美、中欧双报或全球同步申报。
助力国外的企业进入中国, 把好药新药早日引进,造福国内患者。
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to be continued
2022沙龙后续主题概览：
12月：创新药中美申报的法规考量
2023年1月：2022年医药投资市场回顾