撰文 | 田凯 华莹奇 责编 | 周叶斌
骨肉瘤（Osteosarcoma,OS）是最常见的原发恶性骨肿瘤，5年生存率为60%~70%。过去30多年以来，骨肉瘤在基础与临床转化研究领域的进展十分缓慢，临床疗效停滞不前，是亟待解决的重大难题。在临床诊疗过程中骨肉瘤患者均按照相同相近的临床方案治疗，并不考虑病理亚型，但临床数据显示骨肿瘤异质性高、病理表现相同的患者具有复发多变的遗传背景复杂，导致患者预后差异很大。可骨肉瘤目前在分子水平上缺乏基于基因组数据的肿瘤分子分型，使得基于分子亚型做特异的肿瘤靶向治疗陷入困境。
2022年11月23日，上海交通大学医学院附属第一人民医院/上海市骨肿瘤研究所 华莹奇、蔡郑东 教授课题组在 Nature Communications 在线全文发表题为 Multi-omics analysis identifies osteosarcoma subtypes with distinct prognosis indicating stratified treatment 的文章，通过对院内骨肉瘤患者（SGH-OS队列）的肿瘤组织的基因组、转录组和表观遗传组等多个组学研究，系统地完成了骨肉瘤发生发展过程中的基因结构和基因调控变异的全景解析，建立了基于多组学数据的骨肉瘤分子精准分型及治疗干预的新策略。基于这项研究，上海市第一人民医院也启动了骨肉瘤的精准治疗临床试验，患者招募方式见文末。
项目组前期综合分析了121例原发性骨肉瘤的临床、基因组、表观组和转录组数据，通过对骨肉瘤多组学数据的整合分析原创性的揭示了骨肉瘤四种独立的分子亚型，具体包括：(I) 免疫激活型 (S-IA)；(II) 免疫抑制型 (S-IS)；(III) 同源重组缺陷型 (S-HRD)和 (IV) MYC驱动型 (S-MD)。
91位患者的肿瘤亚型分类
其中免疫激活亚型患者的显著特征为免疫反应较强，患者预后最好；免疫抑制型患者表现为IFN-γ介导的免疫抑制状态，该型患者或将是免疫检查点抑制剂的真正获益人群；同源重组缺陷亚型骨肉瘤表现为细胞周期相关基因表达较高，基因组不稳定性最高，其对应的干预策略为一线铂类化疗和PARP抑制剂；MYC驱动型骨肉瘤表现为基因组MYC基因的扩增，同时伴有MYC基因的高表达，该亚型骨肉瘤预后最差，五年生存率不足40%，这一亚型患者的预后提升或是克服骨肉瘤总体预后“瓶颈”的关键环节。
根据四种分子分型的患者存活率数据
将SGH-OS骨肉瘤患者的HRD评分与不同肿瘤比较，结果显示SGH-OS患者HRD具有较高的评分，在34种肿瘤中排名第二。根据其它HRD阳性肿瘤的治疗策略，研究人员推测同源重组缺陷亚型骨肉瘤可以尝试联用铂类化疗和PARP抑制剂，在动物实验中，使用具有HRD阳性骨肉瘤PDX模型（伴有BRCA2基因突变），分别予以PARP抑制剂奥拉帕尼和传统铂类化疗药予以治疗。结果显示，奥拉帕尼与顺铂单药均可以显著抑制肿瘤的生长，同时两药联合使用时，可以更明显地抑制PDX肿瘤的生长。
HRD阳性肿瘤中PARP抑制剂和铂类化疗药的合成致死作用
本研究深入解析骨肉瘤遗传背景，探索了不同分子亚型骨肉瘤的致癌驱动因素及干预新策略，将有助于进一步识别骨肉瘤中预后相关及化疗敏感性预测生物标志物，为相应的靶向治疗策略的开发奠定基础。正如论文评审专家的评议所言：“这是迄今为止，最为系统的骨肉瘤大队列基因组研究，令人印象深刻”；“这项基于骨肉瘤大队列开展的多组学研究，提供了骨肉瘤基因组、表观基因组和转录组的全面变异图谱。多组学的综合分析方法很好地克服了骨肉瘤显著异质性造成的分析偏倚。”
骨肉瘤精准治疗案例
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排版 | Sheila 校对 | uu