第一作者：袁伊雯
通讯作者：李喆（四川大学华西医院心理卫生中心教授，主任医师，硕士生导师）
本个案研究得到以下课题资助：
1.四川省应用心理学研究中心课题（CSXL-202A08，李喆）
2.四川省人社厅课题（[2020]291-20，李喆）
3.成都市科技局课题（2021- YF05-01336-SN，李喆）
4.四川省科技厅课题（2022YFS0349，李喆）
文献索引：Yuan Y, Li X, Jiang X, Li Z, Ou Y and Li Z (2022) Acne caused by ziprasidone in a young patient with bipolar disorder: A case report. Front Psychiatry，13:948977. doi: 10.3389/fpsyt.2022.948977
摘要
研究背景
齐拉西酮属于第二代抗精神病药，临床上常用于治疗精神分裂症和双相情感障碍。痤疮是一种青少年常见的毛皮脂腺炎症性的疾病，常有焦虑、抑郁的共病，并可能降低治疗依从性。齐拉西酮可能导致一系列炎症反应，但机制尚不清楚。齐拉西酮是否会导致年轻双相情感障碍患者出现痤疮的情况，目前尚未见报道。
案例总结
该例患者为23岁的年轻女性，有5年双相情感障碍的病史。本次入院考虑诊断为：双相情感障碍，目前为伴有精神病性症状的重度抑郁发作。该例患者既往无痤疮病史，在使用齐拉西酮后出现痤疮，并在齐拉西酮加量后皮疹明显加重，同时出现炎性因子水平的升高，停用齐拉西酮后皮疹减轻，因此考虑为齐拉西酮所致药源性痤疮的可能。
结论
当给患有双相情感障碍的年轻人处方齐拉西酮时，临床医生应考虑可能潜在的皮肤不良反应。在齐拉西酮治疗期间可检测炎症标志物的水平，并在必要时调整剂量，以确保治疗的依从性。
研究背景
齐拉西酮属于第二代抗精神病药物，通常用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的躁狂发作[1,2]。齐拉西酮主要是5-HT/DA拮抗剂、5HT1D受体激动剂和去甲肾上腺素/血清素抑制剂，从而发挥抗抑郁作用[3,4]。既往系统回顾和探索性的荟萃分析研究发现，齐拉西酮和其他第二代抗精神病药物可以缓解双相情感障碍患者的抑郁症状[5]。
齐拉西酮的耐受性较为良好，且不太可能改变糖脂代谢，因为它拮抗M1和H1受体的效果较弱，不会显著影响体重，也不会产生过度镇静的不良反应[6-8]。尽管齐拉西酮具有较好的安全性和有效性，但较易引起QTc间期延长，与尖端扭转心动过速和脑血管事件的高风险相关[4,9]。此外，齐拉西酮还可能出现锥体外系症状、头痛、失眠等[10]，以及可能出现与过敏反应有关的炎症反应[11]。
痤疮是一种青少年常见的毛皮脂腺炎症性的疾病，由于其常产生难以忍受的皮损，甚至有毁容风险，故痤疮的患者常有焦虑、抑郁的共病问题，生活质量也容易受到影响[12]。
目前尚未见关于年轻双相情感障碍患者使用齐拉西酮后出现痤疮的案例报道。因此，我们报道一例年轻的双相情感障碍女性患者使用齐拉西酮治疗后出现痤疮的案例。
案例描述
现病史
患者为23岁的女性，5年余前逐渐出现情绪低落，兴趣下降，精力下降，上课不能集中注意力听讲，感记忆力减退，少语懒动，悲观消极，有轻生观念，食欲下降，体重半年下降5kg左右，遂于我院住院治疗。基于第5版精神障碍诊断和统计手册（DSM-5） [13]考虑诊断为：重度抑郁发作不伴有精神病性症状，并接受舍曲林等治疗，具体剂量不详。接受常规药物治疗12天后病情稳定后出院。
4年余前患者无明显诱因出现情感高涨，感精力旺盛，行为活动增多，自我感觉良好，睡眠需求量减少。以上症状持续约半年后再次出现情绪低落表现，兴趣缺乏，精力差，烦躁，易发脾气，有时心烦时会用笔扎自己的大腿，甚至用头撞墙发泄情绪。后再次来我院住院治疗，根据DSM-5[13]考虑诊断为：双相情感障碍，重度抑郁发作不伴有精神病性症状。予以予舍曲林（100mg，每天一次） 和喹硫平（0.15g， 每晚1次），治疗14天后好转出院。出院后，患者间歇性服药，病情不稳定。
在本次入院前11个月，在门诊随访期间药物治疗调整为舍曲林（100mg，每天一次） 和喹硫平（0.2g，每晚一次）,但患者仍间断服药。后再次出现情绪低落，感精力差，心情烦躁，自诉不想活了，写了遗书，并安排一些后事之后选择割腕自杀未遂。后再次入院，根据DSM-5[13]考虑诊断为：双相情感障碍，重度抑郁发作不伴有精神病性症状。给予舍曲林（150mg，每日一次） ，喹硫平（0.3g，每晚一次）和碳酸锂（0.25克，每天两次） 。此外，还予以8次改良电休克治疗。住院3周后好转出院，复查心电图、血液常规、肝肾功能、电解质、炎症指标及粪便检查均未见明显异常。血液中碳酸锂含量为5.68 µg/ml（参考值：4.16-8.32 µg/ml）。
本次入院前3个月，患者出现体重增加约4kg，感无法接受体重增加，遂自行停药，后逐渐出现兴奋话多，花钱大手大脚，精力旺盛，感能力变强，并出现敏感、多疑，感被议论。患者明确表示不愿使用导致体重增加的药物，遂将治疗调整为齐拉西酮（40mg，每晚一次）和碳酸锂（250mg，一天3次）。
治疗1周后，患者面部出现散在的丘疹和脓疱，并伴有部分渗出物。血液中碳酸锂含量为4.57 µg/ml（参考值，4.16-8.32µg/ml）。心电图QTc间期为435ms（参考值，女性<470ms）。于我院皮肤科门诊，查炎性因子结果如下：肿瘤坏死因子-α（TNF-α），4.3 pg/ml（参考值，<8.1 pg/ml） ；白细胞介素-1β（IL-1β），14.1pg/ml（参考值，0-5 pg/ml）；白细胞介素-6（IL-6），2.70 pg/ml（参考值：0.00-7.00 pg/ml）；C反应蛋白（CRP），5.02mg/L（参考值，<5 mg/L） 。
考虑诊断为痤疮，并给予维生素A酸软膏外用，盐酸米诺环素胶囊（50mg）口服，每日两次。治疗2周后痤疮消退，炎症因子水平复查如下：TNF-α，8.2 pg/ml（参考值，<8.1 pg/ml）；IL-1β，12.0 pg/ml（参考值，0-5 pg/ml）；IL-6，2.80 pg/ml（参考值：0.00-7.00 pg/ml）；CRP，4.80 mg/L（参考值，<5 mg/L）。
此时，患者仍表现兴奋话多，精力旺盛，容易激惹，敏感、多疑。在门诊随访期间，将齐拉西酮剂量调整为40mg，每日2次。此时，炎症因子水平复查为：TNF-α，5.0 pg/ml（参考值，<8.1 pg/ml）；IL-1β，10 pg/ml（参考值，0-5 pg/ml）；IL-6，3.00 pg/ml（参考值：0.00-7.00 pg/ml）；CRP，6.00 mg/L（参考值，<5 mg/L）。1周后，患者面部痤疮加重，出现丘疹和脓疱，有明显的渗出物和脓液。血液中碳酸锂含量为6.79 µg/ml（参考值，4.16-8.32 µg/ml） 。QTc间期为447ms（参考值，女性<470ms） 。皮肤科继续推荐维生素A酸软膏和盐酸米四环素胶囊（50mg，每天两次） 。
患者及家属感觉痤疮与使用齐拉西酮有关联，遂自行停用齐拉西酮。2周后痤疮好转，未出现渗液和流脓。但患者情绪仍然不稳定。
在本次入院前1个月，患者病情加重，表现为情绪低落，少语懒动，悲观消极，有轻生念头及计划，多次尝试跳楼自杀未遂。
既往史、个人史及家族史
11个月前查出甲状腺结节，未处理，目前无症状。2021年1月查出体位性低血压，目前无症状。个人史无特殊。否认两系三代精神疾病史。否认饮酒及其他精神活性物质使用。
体格检查、实验室检查及相关检查结果
入院时体格检查发现左前臂有一处约3cm长的旧缝合线瘢痕，面部散在痤疮，无其他明显异常。神经系统检查未见异常。入院时常规检查血常规、肝肾功能、电解质、肿瘤标志物、输血前指标、凝血功能、两便常规等指标均未见明显异常。
炎症因子水平如下：TNF-α，4 pg/ml（参考值，<8.1 pg/ml） ；IL-1β，3.2 pg/ml（参考值，0-5 pg/ml）；IL-6，4.00 pg/ml（参考值，0.00-7.00 pg/ml）；CRP，4.2 mg/L（参考值，<5 mg/L） 。
甲状腺超声检查显示甲状腺形态不均匀，提示桥本氏甲状腺炎可能，以及双侧甲状腺小叶结节，提示结节性甲状腺肿。胸部计算机断层扫描显示左肺下叶小结节，炎症可能性大。头部核磁共振成像、心脏彩色超声、脑电图均未见明显异常。
心理测评
32项轻躁狂症状清单（Hypomania Checking List-32, HCL-32）评分为16分，提示既往有轻躁狂发作。24项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale, HAMD）评分36分，提示重度抑郁。14项汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale, HAMA）评分15分，提示有焦虑。简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS）总分36分，评分为焦虑抑郁因子8分，缺乏活力因子12分，思维障碍因子5分，激活性因子3分，敌对猜疑因子8分，提示患者存在行为迟滞、自身社会功能受损。诺式评估量表（Naranjo Causality Scale）中确定药物不良反应的可能性得分为6分，表明药物不良反应可能是齐拉西酮所致[14]。
诊断
根据第5版精神障碍诊断和统计手册（DSM-5）[13]考虑诊断为：双相情感障碍，重度抑郁发作伴有精神病性症状。
治疗
入院后给予喹硫平（0.3g，每晚一次） 、碳酸锂（500mg，每日2次） 和阿戈美拉汀（50mg，每晚一次）的治疗。皮肤科会诊后，采用盐酸米诺环素胶囊（50mg，每天2次） 和百多邦软膏（每天2次） 治疗痤疮。治疗期间，患者的情绪逐步稳定和痤疮改善。治疗2周后，患者情绪稳定，痤疮有明显改善。
结果和随访
出院后3个月的随访显示：TNF-α、IL-1β 、IL-6和CRP水平正常。HAMD评分6分，HAMA评分5分，贝克-拉范森躁量表（Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale）评分5分。患者病情稳定，痤疮没有再次出现。患者可以正常上学，并且对药物有良好的耐受性。图1显示该病例的治疗过程。
图1 治疗过程
讨论
痤疮是一种常见的毛皮脂腺炎症性的疾病。激素（胰岛素、胰岛素样生长因子-1、雄激素）、细菌微生物的繁殖、脂肪生成和促炎脂质生成的反应，在其发病机制中都可能起着关键作用[15]，它还可以激活单核细胞表面TLR2，导致促炎细胞因子释放[16]。
痤疮的临床表现以好发于面部的粉刺、丘疹、脓疱、结节等多形性皮损为特点，该病一般多见于青少年，对青少年的心理和社交带来较大影响。但研究发现，痤疮通常发生在青春期，几乎所有15岁至17岁的人都会受到一定程度的痤疮影响[17]。虽然青壮年期也会发生，但总体患病率随着年龄的增加而呈下降趋势[18]。
目前研究发现，双相情感障碍可能通过一种炎性反应或胰岛素敏感性改变导致脂代谢异常，从而出现痤疮[19]。该例患者为23岁青年患者，虽然不是痤疮的高发年龄，但是存在双相情感障碍的情况下，可能也需要关注其出现该皮肤疾病的可能性。
研究发现，多种药物也可引起痤疮，称其为药源性痤疮（Drug-inducedacne, DIA）。药源性痤疮常常有服用相关药物的历史，而且发病突然，发病年龄没有规律，常常可见单形性炎性丘疹或丘疹性脓疱的皮疹。它是一种通过总结病史做出的一种诊断，包括药物的起效、给药方案和治疗时间的记录，没有额外的可能导致的触发因素，停药后改善[20]。
碳酸锂是一种情绪稳定剂，常用于治疗双相情感障碍。长期使用锂盐或血液中锂的浓度水平升高，也可能导致各种皮肤病，如牛皮癣和痤疮，主要发生在男性[21]。锂相关的痤疮通常发生在2-6个月的锂治疗后[20,22]。虽然我们的患者有碳酸锂治疗持续超过6个月，但在住院或随访期间并没有出现痤疮。此外，她血液中的碳酸锂浓度在正常范围内。另外，女性患锂盐相关的痤疮风险相对较低。因此，我们认为患者的痤疮与碳酸锂的使用可能无关。
齐拉西酮与D2、D3和α1-肾上腺素受体亲和力高，与5HT2A、5HT2C和5HT1D受体的亲和力较低。另外，齐拉西酮还是5HT1受体的激动剂[3,4]。因此，它通常用于治疗精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症的治疗。齐拉西酮对H1受体仅表现出中等亲和力，不表现与M1受体作用相关的临床反应，这意味着对代谢或体重的影响较小[4,23]。另一方面，齐拉西酮会延长QTc间期水平，这可能会增加死亡和脑血管事件的风险[4,9]，并可能导致炎症性过敏反应[11]，这可能是通过促进细胞增殖和巨噬细胞在血液中的扩散，增加氧化分子如一氧化氮、超氧化物和活性氧的水平，增加促炎细胞因子TNF-α、干扰素、IL-1和IL-6的水平以及调节细胞因子基因的表达导致。
我们的患者病程较长，多次调整药物且没有痤疮历史。痤疮是在她开始服用齐拉西酮后开始出现，并且在剂量增加后病情加重，这与炎症因子水平的增加相一致。停止齐拉西酮治疗后，痤疮情况有所好转，同时，炎症因子水平恢复正常。此外，我们的患者在联合使用齐拉西酮和碳酸锂后出现皮疹，在增加齐拉西酮剂量后皮疹明显恶化，而终止使用齐拉西酮后皮疹得到缓解。考虑到我们的患者在单独服用碳酸锂时没有出现皮疹，并且考虑到齐拉西酮的使用和痤疮发作之间的时间关系，我们认为该患者的痤疮是由齐拉西酮引起的炎症反应的结果。但未来需要进一步研究齐拉西酮联合碳酸锂是否会增加痤疮的风险。
既往亦有研究者报道一例齐拉西酮致亚急性皮肤红斑狼疮的案例[24]。美国食品与药物管理局（FDA）曾警告称，抗精神病药物齐拉西酮与一种罕见但潜在致死性皮肤反应——药疹伴嗜酸性粒细胞增多及全身症状（Drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS）相关，可能以扩散至全身的皮疹起病，出现包括发热、淋巴结肿大及其他（包括肝、肾、肺、心或胰腺等）器官炎症[25]。相比之下，我们的患者嗜酸性粒细胞正常，无发热、淋巴结肿大或其他肝、肾、肺、心脏或胰腺的炎症表现，我们的案例提示，需要进一步阐明齐拉西酮如何导致双相情感障碍患者的不良皮肤反应。
双相情感障碍本身也存在较多的躯体共病，如心血管疾病、高脂血症、代谢性疾病、慢性疼痛、哮喘、腹泻和痤疮[19,26]。痤疮作为双相情感障碍的一个指标很容易被忽视，因为调查发现，最常见的躯体共病是心血管疾病、代谢综合征、偏头痛和传染性疾病[27]。痤疮也被报道与焦虑障碍或抑郁障碍患者的存在共病[28]。精神疾病导致皮肤病可能因为心理应激过度刺激杏仁核，杏仁核激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，刺激促肾上腺皮质激素释放激素的释放，进而触发肥大细胞脱颗粒并使血管通透，最终导致皮肤炎症[29]。我们的病例强调了在双相情感障碍患者中，除了更常见的心血管疾病、代谢疾病和其他躯体疾病，也需要注意痤疮或其他皮肤病的可能性。
目前的临床优化治疗应考虑到患者的观点[30,31]，特别是由于患者的心理痛苦会导致对治疗的不满意和依从性降低[32]。我们的患者希望服用一种不太可能导致体重增加的药物，基于药理学的一些机制，我们推荐她使用齐拉西酮。然而，当她在服用药物时脸上出现零星的丘疹和脓疱，以及在剂量增加后这些症状加重时，她感到十分痛苦。在此治疗过程中，我们提供了关于双相情感障碍的疾病特点、发病原因、药物治疗、副作用以及如何应对常见问题的信息。患者最终对治疗感到满意，并表现出了良好的依从性。
结论
在使用齐拉西酮治疗双相情感障碍时，尤其是对年轻患者时，痤疮应被视为一种潜在的不良反应。治疗期间应检查炎症指标，如有痤疮，应及时调整治疗方案以确保治疗依从性，避免伤害患者的心理状态或出现更严重的结果。
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