男性乳房发育症是由腺体乳腺组织增生引起的男性乳房良性增大。
男性乳房发育症检查
检查时，在无腺体增生的情况下，很难将男性乳房发育症与乳房内脂肪组织沉积增加区分开来（假性男性乳房发育症），这种情况常见于肥胖男性和男孩。
腺性乳腺组织的检测需要仔细且适当地进行体格检查（见前面的讨论），感觉组织有一个硬的、有弹性、小叶精细、可自由移动的圆盘，从乳头和乳晕下同心延伸（图1）。早期，发病较晚且迅速的男性乳房发育症可能会引起疼痛并伴有压痛。随着时间的推移，腺组织被纤维组织替代，压痛消退，但仍保留可触及的组织。相比之下，假性男性乳房发育症则表现为柔软、不规则、叶不规则，类似于腹部皮下（SC）脂肪。
图1 检查男性乳房的正确方法
注：用拇指和食指捏住乳房的乳晕周围，同时在乳房的两侧向乳头方向轻轻挤压拇指和食指。腺性乳腺组织摸起来像一个橡胶状的组织盘，从乳头和腺下区同心延伸，比周围的脂肪组织更硬。通过检测可触及乳腺组织的直径估计男性乳房发育症的大小。
男性乳房发育症通常出现在双侧，但可能大小不对称，症状各异。如果单侧存在可触及的乳腺组织，那么主要的问题是鉴别男性乳腺癌。乳腺癌通常坚硬如岩石，有硬结，位置偏离乳头和乳晕，并固定在下面的组织上；它可能与皮肤凹陷、毛囊回缩（peau d'orange/橘皮样）、乳头回缩、乳头出血或分泌物或腋窝淋巴结病有关。其他胸壁肿瘤可能引起单侧乳房增大，包括脂肪瘤、皮脂腺囊肿或皮样囊肿、血肿、脂肪坏死、淋巴管瘤、神经纤维瘤和淋巴瘤。
调节乳腺组织发育的主要激素有雌激素和孕酮，前者刺激乳腺上皮生长和分化形成导管（导管增生），后者控制腺泡发育和腺芽形成（腺体形成）。GH、IGF1、胰岛素、甲状腺激素和皮质醇在乳腺发育中发挥许可/允许作用。雄激素抑制乳腺组织的生长和分化。泌乳素刺激分化的乳腺腺泡细胞产生乳汁，但高孕酮（以及在较小程度上高雌二醇）浓度会抑制乳汁生成。因此，在存在高泌乳素浓度的情况下，产奶需要降低高孕酮（以及在较小程度上降低高雌二醇）浓度，如分娩后的前几天。乳汁分泌（溢乳）在高泌乳素血症和男性乳房发育症的男性中很少见，因为孕酮浓度通常不足以使乳腺腺泡发育发生，并且在存在高泌乳素浓度以刺激乳汁生成的情况下，男性中孕酮和雌二醇浓度不会自基线下降。
在雌激素浓度或活性与雄激素相比相对较高（即雌激素与雄激素比值较高）的临床情况下会发生男性乳房发育症。这种激素环境可能由高雌激素或低雄激素浓度或活性引起。雄激素缺乏会降低雄激素对乳腺发育的抑制作用，是男性乳房发育症的主要原因。然而，对于存在乳房增大伴或不伴压痛的患者，应考虑对男性乳房发育症的其他病因进行鉴别诊断。
男性乳房发育症的病因
生理性男性乳房发育症通常发生于新生儿和青春期男孩。60%-90%的新生儿男孩因子宫内暴露于高浓度母体雌激素而出现短暂性男性乳房发育症（新生儿男性乳房发育症）；它会在分娩后几周内解决 （表1）。青春期时，直径大于0.5 cm的乳房增大（常为压痛）最初发生于60%至70%的14岁男孩，然后在1至2年内消退。这种青春期男性乳房发育症被认为是由青春期雌激素相对于睾酮的血清浓度短暂升高引起的。
表1 男性乳房发育症的病因
注：HAART，高效抗逆转录病毒治疗；hCG，人绒毛膜促性腺激素；SSRIs,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
1.病理性男性乳房发育症可能的原因
雌激素浓度过高或作用过度；单独雄激素缺乏以及雄激素抵抗/不敏感。
在某些情况下，雌激素过量和雄激素缺乏都会导致乳腺腺组织增生。例如，在大多数因雌激素过量暴露而导致男性乳房发育症的情况下，高循环雌激素浓度会抑制内源性促性腺激素和睾酮的分泌，导致继发性性腺功能减退，这也有助于乳腺组织的生长。此外，一些引起雄激素缺乏的睾丸疾病（即原发性性腺功能减退），如Klinefelter综合征，会导致高循环LH浓度，从而刺激Leydig细胞中的芳香化酶活性，导致雌二醇相对于睾酮的浓度更高，从而导致男性乳房发育症的发病机制。
2.导致男性乳房发育症的雌激素过量的疾病
➤暴露于外源性雌激素，如己烯雌酚治疗前列腺癌；
➤接触含雌激素的乳膏或化妆品；
➤意外职业暴露于雌激素；
➤摄入含雌激素的营养补充剂或过量植物雌激素；
➤暴露于雌激素受体激动剂，如大麻烟，其中未识别的酚类成分，但非活性大麻素；
➤洋地黄毒苷。
摄入正常饮食量的植物雌激素（如大豆异黄酮）通常不会导致男性乳房发育症。很罕见的是，通常对青春期前男孩或长期严重雄激素缺乏的男性给予睾酮或其他可芳香化的雄激素，最初会导致雌二醇浓度高于睾酮浓度，从而诱发或恶化男性乳房发育症。
在过量的脂肪组织中，外周芳香化酶活性增加，雄激素向雌激素的转化增加，这被认为会导致肥胖男性出现轻度至中度男性乳房发育症。此外，随着脂肪组织（包括乳腺内脂肪组织）数量的增加，雄激素向雌激素的芳构化增加，这可能会显著增加男性乳房发育症随年龄增长的患病率，在50-80岁的男性中，这种情况发生率高达65%。
3.家族性男性乳房发育症
一种由CYP19A1（芳香化酶）基因组成型激活引起的常染色体显性或X连锁遗传疾病，导致雄激素向雌激素的外周转化增加，是男性乳房发育症的一种非常罕见的病因，表现为持续到成年的青春期前男性乳房发育症。
4.肾上腺或睾丸的雌激素分泌肿瘤
男性乳房发育症的罕见病因。女性化肾上腺肿瘤通常为恶性且较大，表现为可触及的腹部肿块。相对而言，分泌雌激素的睾丸间质或睾丸支持细胞肿瘤通常较小且为良性。女性化的支持细胞肿瘤（特别是大细胞钙化型/large cell calcifying variety）可能单独发生或与常染色体显性遗传疾病有关，如Peutz-Jeghers综合征（多发性肠息肉和皮肤粘膜色素斑）或Carney综合征（心脏或皮肤粘液瘤、色素性皮肤病变和内分泌病，包括肾上腺和睾丸的功能性内分泌肿瘤）。
分泌hCG的肿瘤（如成人生殖细胞癌、肺癌、胃癌、肾癌或肝癌；男孩中的肝母细胞瘤）或hCG治疗促性腺激素缺乏增加了睾丸间质细胞中的芳香化酶活性，并刺激雌二醇相对于睾酮的过度分泌，引起症状性男性乳房发育症的相对快速发生。
5.引起雄激素缺乏的疾病和药物
如引起原发性或继发性性腺功能减退（如细胞毒性药物）或雄激素抵抗的疾病和药物，是男性乳房发育症的主要原因。虽然泌乳素作用于乳腺，促进发育的腺组织中的乳汁产生，但高泌乳素血症引起男性乳房发育症的主要机制是抑制内源性促性腺激素和睾酮的产生（诱导雄激素缺乏），通过减少雄激素对乳腺的抑制作用间接刺激乳腺发育。
高泌乳素血症是许多中枢神经系统活性药物（如抗精神病药、抗抑郁药和镇静剂）与男性乳房发育症相关的主要原因。干扰雄激素作用的药物，如螺内酯（与不引起男性乳房发育症的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮相反）、AR拮抗剂（如氟他胺、比卡鲁胺、尼罗替胺和恩扎鲁胺）、大麻和组胺2 （H2）受体拮抗剂可引起男性乳房发育症。
6.雄激素缺乏会导致全身性疾病（如主要器官衰竭）中的男性乳房发育症
尤其是肝硬化和CKD（通常与原发性和继发性性腺功能减退合并出现）以及内分泌疾病（如肢端肥大症和库欣综合征，可能与继发性性腺功能减退有关）。在肝硬化中，Δ4-雄烯二酮的分解代谢减少，导致Δ4-雄烯二酮外周转化为雌酮的增加和循环雌激素浓度增加。此外，在肝硬化和甲状腺功能亢进症中，与雌二醇相比，以更高亲和力结合睾酮的SHBG血清浓度增加导致游离雌二醇浓度相对高于游离睾酮浓度，从而有助于刺激乳腺组织和男性乳房发育症的发生。
在甲状腺功能亢进的男性中，LH浓度通常升高，这比睾丸间质细胞分泌的睾酮更能刺激雌二醇。肢端肥大症时的GH过多或GH治疗时的GH过多以及库欣综合征时的皮质醇过多，除了会导致继发性性腺功能减退外，还会直接刺激乳腺组织的生长，这两者都有助于男性乳房发育症的发病机制。
男性乳房发育症通常伴有营养障碍，尤其是在饥饿和体重减轻一段时间后营养补充期间（再次喂养男性乳房发育症），以及类似的慢性疾病康复期间。
在通常与厌食症和体重减轻相关的饥饿和严重慢性疾病中，中枢GnRH的产生以及伴随的促性腺激素和睾酮分泌均受到显著抑制。随着再喂养或恢复食欲和体重增加，下丘脑-垂体-睾丸轴被激活，性腺功能恢复，类似于青春期发生的情况，但发生得更快（“第二青春期”），导致雌激素浓度相对于雄激素浓度短暂升高，并诱发男性乳房发育症。
再喂养男性乳房发育症最初描述于二战战俘，他们在解放和营养补充后出现疼痛性男性乳房发育症。
类似的，在开始血液透析的5期CKD、使用胰岛素治疗的1型糖尿病（T1DM）、使用抗结核药物的结核病以及使用高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或获得性免疫缺陷综合征中可能发生再喂养样男性乳房发育症。
如前所述，这些慢性全身性疾病还会导致雄激素缺乏，从而可能导致男性乳房发育症。HAART还可能导致乳腺脂肪肥大和脂肪堆积（假性男性乳房发育症）；依法韦仑，一些HAART方案的组成部分，有雌激素活性，可能会导致真正的男性乳房发育症。
男性乳房发育症的机制
男性乳房发育症的机制与许多药物的因果关系并不完全清楚，这些病例通常被归类为特发性。此类药物包括钙通道阻滞剂（如硝苯地平、维拉帕米）、胺碘酮、抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药）、酒精、苯丙胺、青霉胺、舒林酸、苯妥英、奥美拉唑（远不如H2受体拮抗剂常见）和茶碱。
在许多成人男性乳房发育症病例中，病因仍为特发性。这些病例中的大多数可能是由与外周肥胖增加、乳腺生成雌激素增加、雌激素敏感性增加或这些因素的某些组合相关的雄激素向雌激素芳构化增加引起的。男孩很少会出现持续至成年的严重青春期男性乳房发育症（女性乳房发育，Tanner III期至V期）（持续性青春期乳房增大/macromastia）。这种疾病与特定的激素或受体异常无关。
评估
大多数男性乳房发育症无症状且程度轻微，但可通过适当的、仔细的体格检查（如前所述）确诊。检查中偶然发现的无症状男性乳房发育症（< 5 cm）不值得评估。但是，应评估新近发生且发病迅速、体积较大（≥5 cm）、有症状（即伴有乳房疼痛、压痛或溢乳）、不对称或可疑恶性肿瘤（位置偏心、坚硬如岩石、固定于上覆或下伏组织、或伴有血性乳头溢液或淋巴结病）。
细致的病史（包括药物治疗史）和体格检查通常可识别导致男性男性乳房发育症的潜在诱因或药物，这些可能是多因素的。临床评估应重点关注以下方面。
1.雄激素缺乏的证据：
对处方和非处方药、药物滥用、草药或营养补充剂摄入、化妆品使用和日常饮食摄入的评估；
全身性疾病（如肝病或肾病）、恶性肿瘤或内分泌紊乱（如甲状腺、GH、皮质醇过量）的症状和体征；
近期从营养不良、严重体重减轻或慢性疾病中恢复病史。
2.实验室评估
至少包括血清睾酮（如果怀疑存在SHBG扰动，则计算游离睾酮）、LH、FSH、TSH以及肾功能和肝功能检查。
评估通常还包括雌二醇、泌乳素和βhCG的测定，尽管这些激素具有临床意义的升高会抑制血清促性腺激素浓度。对疑似恶性肿瘤的乳腺肿大应通过乳腺X线照相和活检进行评估。
处理
青春期男性乳房发育症通常在1-2年内（未经治疗）和18岁时（约90%的病例）自然消退。在成人中，与炎性腺体增生相关的症状（乳房疼痛和压痛、乳头敏感性）自发消退通常发生在6个月内，之后进行性间质纤维化导致永久性可触及乳腺组织，且男性乳房发育症1年内仅部分消退。
男性乳房发育症的初始治疗旨在纠正乳房增大的潜在原因，或停用或替换可能有问题的药物。对于6个月或以上的男性乳房发育症，任何治疗都无效；乳房触痛的缺失通常表明男性乳房发育症的慢性纤维化阶段不会缓解。在前列腺癌男性患者接受雄激素剥夺治疗前，可使用预防性低剂量乳腺照射（1～3天内10～15gy），以预防男性乳房发育症的发生，这在手术睾丸切除术和AR拮抗剂单药治疗中比与GnRH激动剂或拮抗剂联合治疗中更常见。如果乳房增大是最近发生的，在雄激素缺乏的男性中进行睾酮替代治疗可能会导致男性乳房发育症部分消退。
对于新近发病（< 6个月）的男性乳房发育症，选择性ER拮抗剂（他莫昔芬，10～20mg/日，或雷洛昔芬，60mg/日）可有效治疗青春期和成人男性乳房发育症，并可预防雄激素剥夺治疗诱发的男性乳房发育症。芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑）通常无效，原因不明确。虽然他莫昔芬未被批准用于治疗男性乳房发育症，但已显示其在治疗特发性男性乳房发育症中有效，可导致约80%病例部分消退，约60%的病例完全消退。DHT（一种非芳香化雄激素）的凝胶制剂在美国以外的一些国家用于治疗男性乳房发育症。
新近发生的男性乳房发育症，在导管增殖、导管周围炎症和水肿以及蛛网膜下脂肪积聚的初始阶段，通常对药物治疗有反应（如性腺功能减退男性的雄激素替代，ER拮抗剂治疗）。对于长期存在的男性乳房发育症（> 6个月），存在对药物治疗无反应的进行性乳腺间质纤维化。在这些情况下，手术缩小乳房成形术（即切除乳房组织/SC乳房切除术，伴或不伴乳晕周围脂肪组织[吸脂术]）是必要的，特别是在乳房增大严重、疼痛、社交/体型尴尬的情况下。