在之前的推文中，小编曾提到过“代谢重编程”是国自然最为青睐的研究领域之一，有关代谢的研究也深受各大期刊的喜爱。
今天，梅斯学术将为大家细读一篇2022年发表在Nature Review Drug Discovery（112.288分）上的综述，一起来系统学习一下代谢领域的基础知识以及该领域的最新进展，走进国自然热点~
一、摘要
自Warburg效应发现肿瘤中存在代谢重编程之后，多种抗代谢的肿瘤疗法层出不穷。然而，在近十年中，靶向癌症代谢的转化治疗进展十分有限，仅少数药物被成功开发或投入临床试验。
在经典的抗代谢治疗中，科学家常常聚焦于靶向癌细胞内在代谢，而没有考虑到基质细胞和免疫细胞的代谢。事实上，这两种细胞的代谢重编程在肿瘤中同样起到了关键作用，靶向肿瘤的代谢通常会影响免疫细胞代谢，从而出现抑制肿瘤之外的脱靶效应。因此，在靶向肿瘤代谢的药物设计时，必须考虑到肿瘤免疫微环境中非癌细胞以及癌细胞的代谢脆弱性。
这篇综述涵盖了目前癌症代谢靶向治疗的最新进展，并揭示了癌症代谢治疗的里程碑式进展以及前进中的阻碍。
二、引言
三十年前，沃伯格发现多种肿瘤偏好有氧糖酵解的方式进行供能，即我们熟悉的Warburg效应，这种效应下，几乎所有的葡萄糖都会转化为乳酸。然而，由于糖酵解抑制剂（2-脱氧葡萄糖）具有很强的副作用且疗效一般，靶向有氧糖酵解的药物并未在临床上成功使用。
之后，Farber发现活性形式的叶酸-蝶酰三谷氨酸具有普遍的抗癌活性，并与化学家Yellapragada Subbarow合作，合成了抗叶酸药物氨基蝶呤，可使急性淋巴细胞白血病患儿得到缓解，为癌症化疗提供基础。时至今日，另一种叶酸拮抗剂甲氨蝶呤仍用于儿童急性淋巴细胞白血病的化疗治疗之中，并在联合L-天冬酰胺酶后，能够治愈90%的患儿。
此外，许多抗代谢药物，特别是靶向核苷酸代谢的药物，已被成功获批并在临床上使用（表1）。
表1. 靶向代谢的药物
此外，还有一些新研发出的小分子抑制剂，也具有很强的抗癌活性。比如，靶向线粒体代谢的CPI-613，靶向乳酸转运的AZD-3965，靶向IDO1的Indoximod等抑制剂等等（表2）。
表2. 靶向代谢的小分子抑制剂
近年来，免疫治疗的出现极大地改变了肿瘤治疗的格局，同样也再次强调了肿瘤免疫微环境中免疫细胞的重要性（这些免疫细胞也具有很强的代谢活性）。因此，靶向代谢疗法的开发，必须要建立在不影响抗肿瘤免疫反应的基础上。
三、新陈代谢的概念和脆弱性
（一）葡萄糖、氨基酸和脂肪酸三大物质的代谢
糖酵解在肿瘤代谢中的地位不言而喻，为肿瘤无限制的增殖提供能量需求。同样的，氨基酸和脂肪酸代谢也在肿瘤代谢中占据重要地位。而这种重新编程后的癌细胞受到多种致癌因子的调控：
（1）失调的酪氨酸激酶受体激活RAS或PI3K，进而诱导MYC或mTOR的激活，而mTORC1会增加MYC诱导的mRNA的蛋白质合成，进而增强氨基酸（AAs，包括谷氨酰胺）、葡萄糖和脂肪酸的流入驱动脂肪酸、核苷酸和蛋白质的合成；
（2）缺氧诱导因子HIF1α和HIF2α会导致糖酵解途径的激活，进而使得葡萄糖转化为乳酸盐，乳酸以细胞外的方式输出；
（3）MYC反式激活参与糖酵解和3-磷酸甘油酯分流以产生丝氨酸的基因，丝氨酸转化为甘氨酸并有助于一碳代谢，MYC还诱导谷氨酰胺代谢，增强谷氨酰胺和葡萄糖的摄取及其在三羧酸（TCA）循环中的分解代谢，为脂肪酸和核苷酸合成提供支架（图1）。
图1. 癌基因诱导的肿瘤代谢改变
那基于这几种代谢的限速酶，有哪些抑制剂被成功开发出来呢？
（二）各个代谢通路的抑制剂
葡萄糖代谢：葡萄糖被葡萄糖转运蛋白（GLUT）吸收到细胞中，并被己糖激酶HK1和HK2磷酸化为葡萄糖6-磷酸（P），其下游中间体可以通过己糖胺生物合成途径、戊糖磷酸途径（PPP）、甘油3-P生产或丝氨酸生物合成途径转化为丙酮酸盐或燃料生物合成；己糖胺在糖基化中起着关键作用，PPP为核苷酸合成和NADPH提供核糖5-P，甘油3-P为脂质合成提供骨架，丝氨酸生物合成通过控制单碳（1C）代谢在氨基酸代谢和核苷酸代谢中具有关键作用。
丙酮酸可以通过线粒体丙酮酸载体（MPC）和丙酮酸脱氢酶作为乙酰辅酶A进入三羧酸（TCA）循环，通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸并通过一元酸盐转运蛋白（MCT）出口或通过谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT）转化为丙氨酸。
图2. 葡萄糖代谢过程及其抑制剂
*注：关键限速酶以红色显示，其抑制剂以蓝色显示，激活剂以紫色显示
谷氨酰胺：谷氨酰胺是生物合成的关键碳和氮供体，谷氨酰胺能被转运蛋白吸收（ASCT2，也称为SLC1A5），可以通过大型中性氨基酸转运蛋白1（LAT1，也称为SLC7A5）转出或转入，以换取支链氨基酸（BCAA）。在谷氨酰胺酶（GLS1和GLS2）从谷氨酰胺中产生谷氨酰胺之后，谷氨酸可以转化为α-酮戊二酸（aKG），通过xCT转运蛋白出口以换取胱氨酸，或燃料脯氨酸生物合成。谷氨酸可以通过谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶转化为aKG。谷氨酸-草酰乙酸转氨酶（GOT）产生天冬氨酸，天冬氨酸盐在核苷酸合成中具有关键部分。
图3. 谷氨酰胺代谢过程及其抑制剂
*注：关键限速酶以红色显示，其抑制剂以蓝色显示
脂肪酸：脂肪酸合成可与外源脂肪酸一起用于脂质的产生，用于产生膜和脂质液滴以及信号通路转导。线粒体乙酰辅酶A亦来源于脂肪酸氧化，葡萄糖或其他来源可以与草酰乙酸盐（OAA）凝结形成柠檬酸盐，然后可以从线粒体中导出。柠檬酸盐和乙酸盐分别通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和合成酶短链家族成员2（ACSS2）产生乙酰辅酶A，并通过乙酰辅酶A羧化酶（ACC1和ACCC2）产生丙二酰辅酶A，然后通过脂肪酸合酶（FASN）从乙酰辅酶A中添加碳来循环扩展以制成饱和脂肪酸。
图4.脂肪酸代谢过程及其抑制剂
*注：关键限速酶以红色显示，其抑制剂以蓝色显示
核苷酸：癌细胞的生长和增殖，取决于从头核苷酸合成、来自磷酸戊糖途径（PPP）的葡萄糖衍生核糖合成，以及产生嘌呤和嘧啶核苷酸的氨基酸的速度；核苷酸合成使用由磷酸戊糖途径（PPP）产生的核糖5-P和由草酰乙酸产生的天冬氨酸，以及甘氨酸和四氢叶酸甲基供体与丝氨酸转化为甘氨酸相关的1C代谢。
图5.核苷酸代谢过程及其抑制剂
*注：关键限速酶以红色显示，其抑制剂以蓝色显示
虽然肿瘤代谢的致癌激活使癌细胞容易受到不同代谢途径的抑制，但这些途径也同样抑制了免疫细胞代谢，并精确地抑制特定的营养转运蛋白或酶可能会破坏肿瘤细胞与抗肿瘤细胞在TIME中的准确靶向。然而，抗肿瘤免疫细胞（如细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞）的代谢抑制可以抵消任何对癌细胞存活的期望抑制。因此，靶向癌症治疗的代谢应该在正常免疫系统的背景下进行研究，特别是对于实体瘤，例如胰腺癌肿瘤（非肿瘤细胞远多于肿瘤细胞）。
四、基于代谢的药物开发
靶向代谢的疗法中，一个需要重点考虑的因素是药物特异性。药物化学与结构生物学相结合，可用于生产高度特异性的药物，这一类中有几种高度特异性的代谢抑制剂，包括那些作用于催化和变构位点的代谢抑制剂。由于耐药性的发展，癌细胞重编程代谢途径的能力可能会对精确治疗造成巨大的挑战，因此，联合疗法或阻断多种途径的疗法可能比单药疗法具有优势。
由于在过去20年中，癌症代谢一直是个新兴的领域，许多代谢抑制剂缺乏特异性及药代动力学或药效学证据，且药物的开发将需要多学科开发模式配合。因此，针对酶或转运蛋白的特定抑制剂的临床进展，应配备足够的药物化学、结构生物学和适当的药代动力学/药效学研究。
五、今后的研究方向
多个代谢酶已被鉴定为癌症治疗的靶标，但特定肿瘤类型对特定抑制剂的脆弱性仍需探索。此外，代谢酶是作为单一药物，还是与化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗联合使用，也是一个值得探讨的关键问题。
当靶向特定的代谢酶时，代谢可塑性极其重要。由于靶向癌症代谢治疗的普遍选择，是否有新的代谢酶能够被开发出来并作为靶标尚未可知。不过，对于新的代谢靶点的筛选，可以通过CRISPR-Cas9合成致死性筛选中开发。例如：体外基因组sgRNA文库发现PBAF复合物（参与HIF1代谢靶标的调节）在抵抗T细胞介导的B16F10黑色素瘤细胞杀伤方面的关键作用，NAMPT效果很强大，但由于临床上使用时出现显著的血小板减少症而停止开发。
自噬途径是体内肿瘤免疫逃避的核心，也是一种特殊的代谢途径，可通过自噬途径调节肿瘤微环境中其他细胞的代谢状态以达到特异性靶向的作用。而无论未来寻求哪种途径靶向癌症代谢进行治疗，最佳的结果是开发出“可抑制肿瘤生长同时提高抗肿瘤免疫反应”的特异性药物！
参考文献：
撰文：TS
编辑：三三亖
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