作者：首都医科大学附属北京胸科医院 唐神结
结核病尤其是耐药结核病仍然是严重危害人类健康的主要传染病之一，是全球关注的重大公共卫生和社会问题。我国结核病疫情仍然十分严重，结核病及耐药结核病患者人数在全球均居第二位，是全球30个结核病高负担国家之一，同时也是全球30个耐多药/利福平耐药结核病高负担国家之一[1,2]。耐药结核病的防治工作仍然面临着重大的挑战。
一、耐药结核病的危害
（一）耐药结核病对社会和公共卫生健康的威胁
由于耐药结核病治愈率低，病情迁延不愈，传染性增强，传染期长，对健康人群造成严重威胁。同时，由于患者流动求医的现象比比皆是，增加耐药菌传播机会，扩大传播范围，增强传播力度，导致耐药结核病广为传播。另外，耐药结核病由于治愈率低、死亡率高，有可能导致结核病再次成为“不治之症”，若不加有效控制“谈痨色变”年代将有可能再现。此外，我国耐药结核病波及的地域和人群非常广泛，耐药结核病长久得不到治愈，社会经济损失巨大，特别是耐药结核病患者中青壮年占有较大比例，直接影响我国经济和社会的持续稳定发展。耐药和耐多药结核病现已成为了我国一个严重的公共卫生和社会问题。
（二）耐药结核病对家庭和个人的危害
尽管我国有些地区对耐多药肺结核患者实行了大病医保范围，但是，还有很多地区没有实行大病医保。由于耐药患者的医疗费用高（一个耐多药肺结核患者一个疗程需要大约20万元医药费），没有大病医保的患者往往难以承受如此高昂的医药费用，给患者和家庭带来了沉重的家庭经济负担。一方面，导致了因病致贫、因病返贫，另一方面，由于部分患者不能负担昂贵的医药费不得不放弃治疗，这些人又会形成传染源，导致耐药结核病的广泛传播。另外，耐药结核病所使用的二线抗结核药物副作用往往较多、较大，患者不容易耐受，从而使患者服药的依从性下降，导致治疗不规律，甚至停药，这样又再次成为传染源，对患者本人及他人都产生了不利的影响。
二、耐药结核病的现状
我国耐药结核病呈现“一高六低”的现状，即“发病率高”、“知晓率低”、“发现率低”、“纳入治疗率低”、“治疗成功率低”、“治疗管理率低”、“自主研发力低”。
（一）耐药结核病的发病率高
世界卫生组织全球结核病报告显示[1,2]，2019年全球新发利福平耐药结核病46.5万，其中78%是耐多药结核病。我国利福平耐药结核病6.5万，在30个耐药结核病高负担国家中也居全球第二位。
（二）耐药结核病的防治知识知晓率低。
广大民众对于结核病和耐药结核病的防治知识知晓率低，甚至是医务人员也错误地认为，结核病已经远离了我们，耐药结核病更是少之又少。这种想法非常有害，对结核病不知晓、不了解、不重视，将严重影响了我国结核病的防控工作。
（三）结核病尤其是耐药结核病的发现率低。
不少的耐药结核病人不能被发现或不能早期发现。这将造成非常严重的后果，大量的耐药结核病人就在社区、大卖场、商场、地铁、公共汽车、飞机，甚至学校等场所与正常健康人群一样、一起生活和工作，可想而知，这将会造成多么可怕的结果。一个耐药结核病人若不进行规范治疗一年内将传播10个以上的正常人，一传十、十传百，造成持久的隐性传播。
（四）耐药结核病人纳入治疗率低。
耐药结核病被发现后，由于多种原因，包括病人由于经济原因或工作原因或合并其他重症疾病或不能难受药物副作用等不能接受耐药结核病治疗。这些未被治疗的耐药结核病人是高度的传染源，在广大人群中进行广泛传播。
（五）耐药结核病人治疗成功率低。
由于耐药结核病的治疗新药少、治疗疗程长、治疗不良反应率高、治疗费用高，不少病人不能坚持全程的治疗，因此，治疗成功率低、死亡率高。据世界卫生组织统计，全球耐多药结核病治疗成功率为56%，我国的治疗成功率还要低一些，在50%左右[1,2]。也就是说，至少有近一半的耐药结核病人不能治愈，这些不能被治愈的耐药结核病人又会作为传染源在广大人群中进行永久性传播。
（六）耐药结核病人治疗管理率低。
按世界卫生组织和我国规范要求，耐药结核病被发现后应该进行隔离和治疗，直到传染性消失或基本消失，但是，目前在我国由于各种原因很难对所有的耐药结核病人进行隔离，那些仍然有传染性、没有进行隔离的耐药结核病人可能就在健康人群中间，这样，造成了耐药结核病的持续传播。
（七）耐药结核病相关技术自主研发力低
在耐药结核病新技术新药物新方案的研发方面，我国与国际上还有不小的差距，真正有自主知识产权的产品还不多，这也阻碍了我国结核病的防治进程。
以上这些也是我国结核病和耐药结核病居高不下的主要原因，也是目前我国耐药结核病防控工作所面临的重大问题与挑战。
三、耐药结核病的对策
（一）认真做好结核病和耐药结核病防治知识的宣传，提高被动发现率。同时，加强广大医务人员结核病和耐药结核病水平的培训，提高耐药结核病的诊断率。
（二）做到应查尽查，及时发现耐药结核病人。
对结核病及耐药结核病高危人群进行主动筛查，提高主动发现率。用新的耐药结核病分子检测手段，包括基因Xpert技术、线性探针技术、基因芯片技术、溶解曲线技术、二代测序技术、全基因组测序技术和核酸质谱技术等，以提高耐药结核病的检出率[3-20]。在县级及地市级结核病定点医院都要配备分子生物学耐药检测仪器和设备，对每一名疑似肺结核病人均采用耐药分子生物学检测技术进行检测，提高耐药结核病的发现率。
（三）对耐药结核病人实行规范治疗及免费治疗，治愈每一个耐药结核病人。
对于耐药结核病尤其是耐多药结核病采用包括新药贝达喹啉、德拉马尼等在内的新方案进行规范的治疗[21-27]。同时，采用医保、国家和个人共同分担耐药患者医药费用，病人自付医疗费用不应超过治疗总费用的10%，包括门诊和住院，对于贫困病人的个人自付部分由国家承担。
（四）加强对耐药结核病人进行规范管理。
对于耐药结核病的传染期实行住院隔离治疗，传染性消失后居家隔离治疗，直至停药后才能恢复工作和学习。
（五）重视耐药结核病新药新技术研制与开发。
目前在耐药结核病诊断方面，有我国自主开发的技术包括基因芯片技术和溶解曲线技术，但这还不够，需要开发研制更为敏感、特异、准确的诊断方法。我国的1.1类新药吡法齐明、舒达吡啶目前尚在进行临床试验研究中，期待着能早日应用于临床[28,29]。近年来的研究显示，我国自主研发的用于其他感染性疾病治疗新药康替唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌及耐药结核分枝杆菌的作用[30]，临床上目前也有对不能耐受利奈唑胺不良反应的个别耐多药结核病患者应用康替唑胺进行替代治疗，其疗效与安全性尚在观察中，仍需要不断积累经验，若时机成熟可考虑开展有限的临床研究。2022年WHO推荐了耐多药结核病的四套短程治疗方案[22]，但这些方案是否适合于中国人群尚需进行临床验证，另外，开发研制适合中国国情的耐药结核病短程治疗方案是当务之急的首要任务。
综上所论，耐药结核病，尤其是耐多药结核病对社会、家庭和患者个人造成了重大危害。我国的耐药结核病还存在着不少的困难和问题，防治工作依然任重而道远，需要全社会的共同努力才能战胜耐药结核病，最终实现2035年终止结核病的目标！
往期推荐
MDT专家谈 | 浅谈MRSA血流感染及应对策略
MDT专家谈 | 浅谈新一代噁唑烷酮类抗菌药物——康替唑胺的临床药理特点
MDT专家谈 | MRSA肺炎诊断与治疗的临床思维
MDT专家谈 | 汇聚新知，与“粒”同行——血液科抗阳性菌感染的策略与思考
参考文献
1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2021. Geneva: WHO, 2021.
2. World Health Organization. Global tuberculosis report 2020. Geneva: WHO, 2020.
3.于佳佳,唐神结.2021年结核病临床诊断年度进展[J].国际呼吸杂志,2022,42(13):973-978.
4.WANG Z, SUN R, MU C, et al. Characterization of Fluoroquinolone-Resistant and Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis Isolates Using Whole-Genome Sequencing in Tianjin, China[J]. Infect Drug Resist, 2022,15:1793-1803.
5.HE W, TAN Y, LIU C, et al. Drug-Resistant Characteristics, Genetic Diversity, and Transmission Dynamics of Rifampicin-Resistant Mycobacterium tuberculosis in Hunan, China, Revealed by Whole-Genome Sequencing[J]. Microbiol Spectr, 2022,10(1):e0154321.
6.SUN W, GUI X, WU Z, et al. Prediction of drug resistance profile of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-MTB) isolates from newly diagnosed case by whole genome sequencing (WGS): a study from a high tuberculosis burden country[J]. BMC Infect Dis,2022,22(1):499.
7.WU X, TAN G, SHA W, et al. Use of Whole-Genome Sequencing to Predict Mycobacterium tuberculosis Complex Drug Resistance from Early Positive Liquid Cultures[J]. Microbiol Spectr,2022,10(2):e0251621.
8.SONG J, DU W, LIU Z, et al. Application of Amplicon-Based Targeted NGS Technology for Diagnosis of Drug-Resistant Tuberculosis Using FFPE Specimens[J]. Microbiol Spectr,2022,10(1):e0135821.
9.LI Y, JIAO M, LIU Y, et al. Application of Metagenomic Next-Generation Sequencing in Mycobacterium tuberculosis Infection[J]. Front Med (Lausanne) , 2022,9:802719.
10.SODJA E, KOREN S, TOPLAK N, et al. Next-generation sequencing to characterise pyrazinamide resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from two Balkan countries[J]. J Glob Antimicrob Resist,2022,29:507-512.
11.PILLAY S, DE VOS M, DERENDINGER B, et al. Non-actionable results, accuracy and effect of the first- and second-line line probe assays for diagnosing drug resistant tuberculosis, including on smear-negative specimens, in a high-volume laboratory [J]. Clin Infect Dis,2022, ciac556.
12.YADAV RN, BHALLA M, KUMAR G, et al. Diagnostic utility of GenoType MTBDRsl assay for the detection of moxifloxacin-resistant mycobacterium tuberculosis, as compared to phenotypic method and whole-genome sequencing[J]. Int J Mycobacteriol,2022,11(2):183-189.
13.SIGNORINO C, VOTTO M, DE FILIPPO M, et al. Diagnostic accuracy of Xpert ultra for childhood tuberculosis: A preliminary systematic review and meta-analysis[J]. Pediatr Allergy Immunol,2022,33:(27):80-82.
14.PENG X, LIAO Q, FANG M, et al. Detection of pulmonary tuberculosis in children using the Xpert MTB/RIF Ultra assay on sputum: a multicenter study[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,2022,41(2):235-243.
15.NAIDOO K, DOOKIE N. Can the GeneXpert MTB/XDR deliver on the promise of expanded, near-patient tuberculosis drug-susceptibility testing[J]? Lancet Infect Dis,2022,22(4):e121-e127.
16.GEORGHIOU SB, GOMATHI NS, RAJENDRAN P, et al. Accuracy of the Truenat MTB-RIF Dx assay for detection of rifampicin resistance-associated mutations[J]. Tuberculosis (Edinb) ,2021,127:102064.
17.NGANGUE YR, MBULI C, NEH A, et al. Diagnostic Accuracy of the Truenat MTB Plus Assay and Comparison with the Xpert MTB/RIF Assay to Detect Tuberculosis among Hospital Outpatients in Cameroon[J]. J Clin Microbiol,2022,60(8):e0015522.
18.SHARMA K, SHARMA M, SHARMA V, et al. Evaluating diagnostic performance of Truenat MTB Plus for gastrointestinal tuberculosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2022,37(8):1571-1578.
19.PENN-NICHOLSON A, GEORGHIOU SB, Ciobanu N, et al. Detection of isoniazid, fluoroquinolone, ethionamide, amikacin, kanamycin, and capreomycin resistance by the Xpert MTB/XDR assay: a cross-sectional multicentre diagnostic accuracy study[J]. Lancet Infect Dis,2022,22(2):242-249.
20.PILLAY S, STEINGART KR, DAVIES GR, et al. Xpert MTB/XDR for detection of pulmonary tuberculosis and resistance to isoniazid, fluoroquinolones, ethionamide, and amikacin[J]. Cochrane Database Syst Rev,2022,5(5):CD014841.
21.中华医学会结核病学分会. 中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019(10):733-749.
22.World Health Organization.Rapid communication: key changes to the treatment of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2022.
23.World Health Organization.WHO consolidated guidelines on tuberculosis, Module4. treatment-drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva. World Health Organization, 2020.
24.梁晨,唐神结.2021年结核病化学治疗年度进展[J].国际呼吸杂志,2022,42(13):967-972.
25.中华医学会结核病学分会. 抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识(2020年更新版)[J].中华结核和呼吸杂志,2021,44(02):81-87.
26.CONRADIE F, BAGDASARYAN TR, BORISOV S, et al. Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid Regimens for Drug-Resistant Tuberculosis[J]. N Engl J Med. 2022, 387(9):810-823.
27.NDJEKA N, CAMPBELL JR, MEINTJES G, et al. Treatment outcomes 24 months after initiating short, all-oral bedaquiline-containing or injectable-containing rifampicin-resistant tuberculosis treatment regimens in South Africa: a retrospective cohort study[J]. Lancet Infect Dis,2022,22(7):1042-1051.
28.Yao R, Wang B, Fu L,et al.Sudapyridine (WX-081), a Novel Compound against Mycobacterium tuberculosis. Microbiol Spectr, 10(1):e0247721.
29.Ding Y, Zhu H, Fu L,et al.Superior Efficacy of a TBI-166, Bedaquiline, and Pyrazinamide Combination Regimen in a Murine Model of Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother, 2022, 66(9):e0065822.
30.Yang M, Zhan S, Fu L,et al. Prospects of contezolid (MRX-I) against multidrug-resistant tuberculosis and extensively drug-resistant tuberculosis.Drug Discov Ther, 2022, 16(2):99-101.