提到Makoto Fujita，想必从事超分子领域研究的人都会比较熟悉。他在最近这些年连续发表的关于超大配位自组装笼以及晶体海绵的工作受到了同行们的广泛“点赞”和强烈反响，因为这些工作都可以称得上是“脑洞”级别的。人们读了他的工作后常常会觉得巧妙，另外他所做的这些组装体也具有天然的美感，让人看了也会觉得赏心悦目。
Makoto Fujita于1980年在千叶大学工学部获得本科学士学位。1982年又在该校获得硕士学位。五年后的1987年，他在东京工业大学获得博士学位。同时在1982-1987年博士期间也在Sagami化学研究中心担任Research Fellow的角色。1988年到1991年在千叶大学工学部担任助理教授的职位。1991年到1994年晋升讲师（Lecture）。1994年升任副教授。1997年跳槽到分子科学研究所担任副教授职位。1999年到2002年在名古屋大学担任教授职位。2002年至今，Makoto Fujita一直在东京大学担任教授职位。这就是Makoto Fujita教授在科研道路上一路打怪升级的旅程。在他的科研道路上，Makoto Fujita一直表现优异，在不同阶段获得了不同的奖励，包括在2018年获得的沃尔夫化学奖，沃尔夫化学奖主要表彰除诺贝尔化学奖获得者以外，对于化学领域有重大贡献的科学家。它是化学领域最具影响力的奖项之一。
当前Makoto Fujita教授的研究兴趣主要集中在三个方面，包括利用过渡金属的自组装分子系统、孤立纳米空间化学以及配位聚合物方面。过去一些年，Makoto Fujita团队在这些方面都取得了十分辉煌的成果，但是具体说来，给人们留下最深刻印象、最有意义并对本领域及相关领域做出巨大贡献的当属以上提到的超大配位分子笼以及晶体海绵的工作。小编就从这两方面入手，通过几篇高质量的重磅文章，给大家介绍一下Makoto Fujita教授的研究思路及工作进展。
【超大配位多面体】
自然界中，巨型的多组分组装结构随处可见。最典型的当属病毒外壳的装配。众所周知，病毒的结构十分“简单”，几乎所有病毒都包含核心DNA或RNA结构，以及用于包裹保护核心遗传物质的蛋白质外壳结构。病毒的蛋白质外壳往往由一系列相同或不同的巨大的蛋白质亚组分通过分子间作用力组装而成。例如，球形病毒衣壳由成百上千个相同的蛋白质亚基组成，是生物自组装的最简单易懂的例子，并且人们也已经开始在更小规模上进行了广泛研究和模仿。化学家们越来越深入的意识到，在像病毒外壳这种巨型组装体的启发下，模拟并人工构建巨大而复杂的分子组装体不仅可以研究病毒组装的模式，为分子生物学的发展提供有益借鉴，同时可以为材料、生物医药等领域提供一种像病毒蛋白衣壳一样的可以用于储存保护相关材料或药物等的纳米级别的微容器。与无任何保护的溶液或固体等环境相比，分子在这种容器的孤立空间中可以避免或减少与环境中其他分子的相互作用和干扰，或许可以展示完全不同的性质。尽管在超分子化学领域已经构建了多种多样的分子笼和分子胶囊可以提供相对密闭的空间，但绝大多数这样的分子可以提供的内部空间体积非常小，所能容纳的有价值的分子十分有限。因此，如果能不断加大这种结构的空腔尺寸，那么将会引起质变，即简单增大的体积可能发挥意想不到的效果。在这一思想的指导下，Fujita小组开始了长达12年的探索。在这12年中，Fujita教授及其团队已经取得了两个重要的成果。
图1. 不同组分数量分子笼的大小
上图展示的是Fujita教授的工作路线图。随着配位分子笼中金属原子和配体数量的不断增加，其体积也急剧增加。这一系列的配位分子笼具有MnL2n的通式。由于构型限制，n仅能取6、12、24、30或60。其中作为起点的M6L12分子很早就被合成出来了，这是一种十分常见的小型配位分子笼。2004年，Fujita教授在《Angew. Chem. Int. Ed.》上发表文章，合成了M12L24。其配位为2，5-二（4-吡啶基）呋喃，其两个配位位点之间的夹角大约为127°。配位金属为Pd2+，可以提供四个平面型的配位位点。根据其单晶结构可以测量出该分子笼的直径可以达到3.5纳米。该工作以题为“Finite, Spherical Coordination Networks that SelfOrganize from 36 Small Components”发表。
图2. M24L48型分子笼的组装
在合成了M12L24后，Fujita教授并不满足，2010年，他又在《Science》上发文，合成了更大的M24L48。它所使用的配体是具有149°配位位点夹角的2，5-二（4-吡啶基）噻吩及其衍生物。由于有合理的分子结构设计的保证，其制备方式相对十分简单。将10 μmol配体于5 μmol硝酸钯直接在氘代DMSO中加热到70°，17小时后即可在溶液中定量形成目标分子笼。该分子笼具有更大的空腔尺寸，达到了史无前例的5纳米！这在当时体积最大的单体分子笼，直到目前也很少有分子笼的尺寸超越它。该工作以题为“Self-Assembled M24L48Polyhedra and Their Sharp Structural Switch upon Subtle Ligand Variation”发表在《Science》上。
图3. M24L48分子笼的组装
图4. M24L48的单晶结构
这类配位分子笼体积的扩大往往需要伴随配体配位角度的精确调节。2016年，Fujita团队将噻吩配体中的硫原子替换为硒，对配体的配位夹角进行了精确的调控。该配体夹角增大为152°，可以与30个Pd2+配位，制备M30L60的巨型球状配位分子笼。该结构由8个三角形和24个正方形组合而成，具有四价戈德堡多面体的对称性。值得一提的是，该分子笼的结晶速度极慢，室温下需要用极慢的乙酸异丙酯挥发来使其结晶，整个过程大概需要2-3个月，这足以见到制备这一结构从设计到解析是多么辛苦。这一工作发表在《Nature》上。在这一文章中，Fujita教授提到使用图论预测的更大的四价戈德堡多面体的组装体应该具有稳定的结构，这一多面体应该具有144个组装单元，包括48 个钯离子和 96 个弯曲配体。这为未来制备M60L120之后又设定了一个新目标。截止到目前，6年过去了，M60L120的结构还未被合成出来，毕竟呋喃、噻吩、硒代噻吩之后可以精确调控配体夹角的片段的设计非常困难，我们也继续期待和关注Fujita团队成功拿到M60L120的日子。该工作以题为“Self-assembly of tetravalent Goldberg polyhedra from 144 small components”发表。
图5. M60L120的晶体结构
【晶体海绵】
晶体海绵的一系列工作是最近几年Fujita教授团队做出的最有价值、最有特色的工作。这一系列工作的初衷是为了配合单晶X射线衍射技术。对于很多有机化合物，其本身结晶能力比较差，因此难以通过需要高质量单晶的晶体X射线衍射技术精准的观察或验证其结构。这对有机合成工作者造成了很多不便。
早在2002年，Fujita团队在《Angew. Chem. Int. Ed.》发表了一篇文章，描述了他们发现的一种十分有意思的现象：他们合成了一种像弹簧一样的MOF材料，它具有柔性的孔道，并且在客体分子的吸附和脱附中仍然能保持晶态。像这种单晶到单晶转换（Single Crystal-to-Single Crystal transfer）的工作在之后也发现了不少，但都没有引起人们足够的重视，其进一步的应用拓展也没有深入的研究。在经过多年主客体化学研究后，或许也是受够了培养有机小分子单晶的折磨，Fujita教授突然想到，可以利用这种单晶到单晶转换效应来解析难以结晶的有机小分子化合物的晶体。晶体海绵的思路由此开端。
Fujita教授的工作思路十分清晰：既然有机化合物的结晶性差，生长晶体痛苦，那我可以先做一种已知结构的极易结晶的物质，利用这种物质吸附需要结晶的有机小分子，使小分子在晶体中规则排列，造成一个“假结晶”的现象。再用单晶X-射线衍射去解析吸附有有机化合物的晶体，排除掉已知结构框架之后，理论上就能得到有机小分子的结构。通过这一步绕路就可以避免痛苦的培养目标化合物单晶的过程。这一思路听起来可谓十分巧妙，但是要真的实施，还是有不少障碍的。
首先，Fujita教授需要找到一种合适的基底晶体材料，这种材料应该具有如下几方面的性质：1）极易结晶；2）晶格中有足够空间能够容纳吸附的有机小分子。其次，被吸附的小分子能不能再晶格中规则排列，排列之后能不能真的用X-射线衍射图样精准的解析其完整的结构等等这些都是问题。
针对第一点，幸运的是，Fujita教授团队早在“首例”MOF报道之前就开发了一种类似结构的材料，他们成为“多孔复合物”。而众所周知，这种多孔复合物或MOF材料一般具有十分强的结晶能力。经过近20年的研究，Fujita团队对于MOF结晶的技术早已优化并掌握的“炉火纯青”。这为晶体海绵方法的实施开了一个好头。
基于这一思想和研究基础，Fujita教授在2013年开始了世界首例“晶体海绵“技术的尝试，并发现其实施起来比预想的简单很多。具体步骤包括：1）制备晶体海绵；2）目标客体包裹；3）客体包裹晶体的单晶结构解析。通过以上几个简单的步骤，就可以制备吸附有目标化合物的晶体。该工作以题为” X-ray analysis on the nanogram to microgram scale using porous complexes“发表在《Nature》上。
图6. 晶体海绵制备方法及效果
在该文章中，晶体海绵初步展示了巨大的价值。它不仅可以用来解析液体烷烃、芳香烃的结构，还可以吸附一些手性分子，用于确定其手性。
图7. 晶体海绵解析手性分子
2014年， Fujita团队在《Nature Protocols》上以题为” Preparation and guest-uptake protocol for a porous complex useful for 'crystal-free' crystallography“发表了一篇文章，进一步规范完善并流程化了晶体海绵的制备方式，为后续大规模应用奠定了基础。
此后，Fujita团队还将晶体海绵法进一步拓展，提出了“分子烧瓶”的概念。通过在晶体中发生的化学反应来确定反应的反应位置等信息。例如，2015年，利用“晶体海绵法”独特优点，Fujita研究组成功的确定了在不同氧化条件下，蛇麻烯的氧化位点以及空间立体化学。该工作以题为“Where is the Oxygen? Structural Analysis of α-Humulene Oxidation Products by the Crystalline Sponge Method”发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。
图8. 分子烧瓶确定反应位置
此外，晶体海绵技术在绿色有机合成等方面也同样展示了巨大的应用前景。总之，晶体海绵技术拥有非常突出的优势，包括1）不需要任何结晶过程，随着样品溶剂的挥发，目标分子会自动渗透进入晶体海绵内部，并长程有序排列在晶体海绵的孔洞里 （晶体海绵就好比已经建好的房子，目标分子就好比将要入住的住户，每一个住户都按照事先安排好位置入住每一间房间，从而实现长程有序）；2）可以实现纳克级化合物的晶体结构分析。理论上，一颗 (80 × 80 × 80 μm3)的晶体海绵就可以实现26纳克的目标分子的结构解析；3）可以与高效液相色谱（HPLC）联用，实现对于少量混合产物的直接结构分析；4）可以确定分子的绝对构型。
Makoto Fujita教授在超分子配位化学方面有自己独特的思考，并且始终坚持着自己的研究思路。这一点是十分难得的。据不完全统计，沃尔夫物理奖、化学奖和医学奖的获得者中有三分之一的人获得了相关领域的诺贝尔奖。期待看到Fujita教授获得诺奖的一天。Fujita教授的经历也启发着我们这一代新生的科研力量，鼓励我们独立看待每一个科学问题，形成自己独有的创造力，这样才能做到学术界的百花齐鸣。
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来源：高分子科学前沿
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