继 2022 肺癌靶向治疗会议（Targeted Therapies of Lung Cancer Meeting，TTLC）会议后，2022 ESMO 靶向抗癌治疗大会（ESMO TAT）于 3 月 7 日-3 月 9 日召开，两场专注于靶向抗肿瘤的会议，都带来了许多正在开展的、最新的靶向治疗相关的临床试验信息。肿瘤君为您梳理了部分研究成果，以飨读者！
剖析 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌的临床病理、基因组和免疫表型相关性
Dissecting the Clinicopathologic, Genomic, and Immunophenotypic Correlates of KRAS G12D Mutated Non-small Cell Lung Cancer
摘要号：TTLC-OA01.01
第一作者：Biagio Ricciuti，Dana-Farber Cancer Institute, Lowe Center for Thoracic Oncology, Boston, United States
背景：等位基因特异性 KRAS 抑制剂是一类新兴的癌症治疗方法。KRAS 突变（KRASmut）在非小细胞肺癌（NSCLC）表现出异质性结果，这是由共突变形成的潜在生物学差异所驱动的。与 KRAS G12C NSCLC 相比，KRAS G12D NSCLC 与低/从不吸烟状态相关，且基本上没有特征。
方法：我们比较了 KRAS G12D 和 KRAS 非 G12D NSCLC 的临床病理学、基因组学和免疫表型特征。Benjamini-Hochberg 校正的 q 值用于基因组比较。Cox 比例风险模型用于估计调整后的风险比。
结果：在 1823 例 KRASmut NSCLC 患者中，16%（n = 283）携带 KRAS G12D。其中，中位年龄为 66 岁（范围 20-92 岁），0.7% 有鳞状组织学，30% 有从未/轻度吸烟史（与 KRAS 非 G12D 相比，KRAS G12D NSCLC 具有较低的包年吸烟史（中位数 22 vs 30，p在 NKX2-1 和 CDKN2A 中富含功能缺失突变（qSTK11 突变在 KRAS 非 G12D NSCLC 中富集（q
与 KRAS 非 G12D NSCLC 相比，KRAS G12D NSCLC 的 PD-L1 表达中位数（1% vs 10%，p = 0.01）和肿瘤突变负荷（TMB）显著降低（8.3 vs 9.9 mt/Mb，p
在接受多重免疫荧光检测的样本中，KRAS G12D 的 CD8+PD1+T 细胞中位数显著降低（13 vs 32 cells/mm2，p = 0.04， PD1+T 细胞（90 vs 135 cells/mm2，p = 0.03），PD-L1+肿瘤和免疫细胞比例降低（分别为 1.2% vs 3.3%，p = 0.06 和 3.4% vs 7.5%，p = 0.01）。
在接受免疫治疗的患者亚群中（KRAS G12D 患者 n = 57，KRAS 非 G12D 患者 n = 411），KRAS G12D 和 KRAS 非 G12D 患者抗 PD-（L）1 单一疗法的临床疗效没有差异（ORR：18% vs 26%，p = 0.3；mPFS:2.8 vs 3.9 个月，aHR = 0.86；mOS:7.4 vs 15.1 个月，aHR = 0.77）。
同样，KRAS G12D 和 KRAS 非 G12D 之间的化疗免疫治疗的临床结果没有差异（ORR：18% vs 39%，p = 0.10；mPFS：6.3 vs 7.0 个月，aHR = 0.79；mOS：14.0 vs 20.8 个月，aHR = 0.72）。
结论：与其他 KRASmut NSCLC 相比，KRAS G12D NSCLC 具有明显的临床、基因组和免疫学特征，并且 PD-（L）1 阻断疗法的预后更差。KRAS G12D NSCLC 的药物开发将不得不考虑这些差异。
KRAS G12D 突变 NSCLC 患者的临床病理学特征
Clinicopathologic Characteristics of Patients with KRAS G12D-mutated NSCLC
摘要号：TTLC-P12
第一作者：Alissa Cooper；Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, Boston, United States
目的：KRAS 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌驱动因素，其中 G12C、G12D 和 G12V 突变最多。临床前的工作已经证明了靶向 KRAS G12D 的药物具有很好的抗肿瘤活性，该药物将很快进入临床进行首次人体试验。需要对携带 KRAS G12D 的 NSCLC 患者的临床和病理特征进行描述。
材料/方法：这是一项回顾性的单一机构研究。通过马萨诸塞州总医院（MGH）SNaPshot 下一代测序实验，发现了含有 KRAS G12D 突变的 NSCLC 患者。进行图表回顾旨在提取有关临床、人口统计学和病理特征的数据，包括共同突变状态。
结果：在 2017 年 5 月至 2021 年 8 月期间进行了 SNaPshot 检测的所有患者中，有 452 例 MGH 患者的癌症中 KRAS G12D 呈阳性；58 例为 NSCLC（12.8%）。中位年龄为 65 岁（范围，29-90 岁），女性为 35 岁（60%）。大多数患者为腺癌（50 例，86.2%），5 例（8.6%）NSCLC，鳞状、腺鳞和肉瘤样组织各 1 例（1.7%）。7 例（12.1%）患者既往无吸烟史，44 例（75.8%）患者既往有吸烟史，7 例（12.1%）患者目前吸烟，每年平均 20 包；20 例（34.5%）患者 0-10 包每年，12 例（20.7%）患者超过 10-20 包每年，26 例（44.8%）患者超过 20 包每年。
有 50 例转移性/复发性疾病患者；其中，18 例（36%）有中枢神经系统转移，13 例在最初诊断时存在。33 例患者（66%）有肿瘤转移到胸外部位，其中 28 例在最初诊断时出现。PD-L1 水平在 22 例患者中为 50%。
共突变模式分析显示，17 例患者（29.3%）同时发生 TP53 突变，13 例患者（22.4%）同时发生 STK11 突变，10 例患者（17.2%）同时发生 KEAP1 突变。STK11 和 KEAP1 同时发生突变有 7 例（12.1%），STK11/TP53、KEAP1/TP53 和 STK11/KEAP1/TP53 组合各有 1 例。虽然在 11 例患者（19.0%）中发现了 SMARCA4 的改变，但只有 2 例（3.4%）是截断/缺失突变。2 例患者（3.4%）出现 SMARCB1 截断突变，4 例患者（6.9%）出现 ARID1A 突变。其他共同发生的基因改变包括影响 RAS-MAPK（12.1%）、PI3K-AKT（13.8%）和细胞周期信号通路（22.4%）的突变。
结论：针对 KRAS G12D 的小分子抑制剂正在开发中，预计很快将在临床中进行测试。在这项研究中，大多数 KRAS G12D 突变的 NSCLC 患者的基线 PDL1
广泛基因组分析对 KRAS 突变实体瘤患者的潜在益处：同时发生的改变和潜在靶点
Potential benefits of extensive genomic analysis in patients with KRAS mutated solid tumors: Concurrent alterations and potential targets
摘要号：TAT-55P
第一作者：Ida Jacobsen；University of Copenhagen - Faculty of Health and Medical Sciences, Copenhagen/DK
背景：KRAS 基因在约 22% 的肿瘤中发生突变。本研究旨在调查不同 KRAS 亚型和不同 KRAS 亚型癌症中同时改变的分布和频率，并确定潜在的可操作靶点和接受与其基因组谱（GP）匹配的靶向治疗的患者。
方法：在这项描述性和单中心研究中，我们纳入了 2016 年年中至 2020 年在丹麦哥本哈根 Rigshospitalet 的第一阶段单位的 188 名在密码子 12、13、61、117 或 146 中具有 KRAS 突变的实体瘤患者。用全外显子组测序（WES）、RNA 测序、SNP 阵列和 mRNA 表达阵列在新鲜活组织检查中检测到基因组共同改变。
结果：大多数患者为结直肠癌（60.1%）、非小细胞肺癌（11.2%）或胰腺癌（10.6%）。大多数肿瘤在密码子 12 或 13（93.7%）发生 KRAS 突变，包括 G12D（27%）、G12V（27%）、G12C（12%）和 G13D（11%）。发现了175种不同的共同改变，最常见的是致病性 APC 和 TP53 突变（分别为 55.9% 和 46.4%）和 CEACAM5 的高表达（73.4%）。
不同的癌症和 KRAS 亚型显示出不同的共同变化模式。157 个肿瘤（83.5%）具有潜在的可操作靶点，具有不同的靶向性证据（使用 ESMO 分子靶点临床可操作性量表评估）。15 名患者（7.4%）接受了与其 GP 匹配的治疗，其中 1 名患者根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1 版获得了客观的部分缓解。
结论：对已知 KRAS 突变实体瘤患者进行广泛的基因组分析似乎对临床影响不大，因为只有少数患者有可能进行靶向治疗的 GP（7.4%）。随着 KRAS G12C 抑制剂的出现和基因组学知识的增加，对 KRAS G12C 突变肿瘤进行广泛基因组分析的好处可能包括获得新的潜在联合治疗策略以及预后和预测信息。
临床试验信息：该研究是哥本哈根前瞻性个性化肿瘤学研究（NCT02290522）的一部分。
本文仅供医疗卫生等专业人士参考
策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS