胃癌是发病率，死亡率较高的恶行肿瘤，尤其高发于包括我国在内的东亚地区。胃癌的药物治疗手段相对较少，包括近年来风起云涌的免疫检查点抑制剂，对于胃癌也少有亮点。临床对于胃癌治疗的提升空间需求很大，探索也从未止步。2021 年，JCO 刊登的胃癌相关临床研究内容涉及手术，围手术期综合治疗，晚期患者药物探索等各个方面。
手术方式
腹腔镜 vs 开腹手术，谁更胜一筹？
Laparoscopic Versus Open Gastrectomy for Gastric Cancer (LOGICA): A Multicenter Randomized Clinical Trial
内容概览：在西方国家，腹腔镜胃切除术对于进展期胃癌的疗效及安全性始终存在争议。荷兰 10 个经验丰富的研究中心开展了一项随机研究 (LOGICA)，对于可切除胃腺癌患者（cT1-4aN0-3bM0）随机分配，接受腹腔镜手术或者开腹胃切除手术。主要研究终点是住院天数。
2015 年至 2018 年共纳入 227 例患者，其中 115 例接受腹腔镜手术，112 例接受开腹手术。接受术前化疗的患者腹腔镜组为 77 例（67%），开腹手术者为 87 例（78%）。平均住院日两组均为 7 天（5-9 天）（p = 0.34）。平均失血量腹腔镜手术组更少（150 vs 300 ml，p
思考：
研究结果显示，腹腔镜手术对比开腹手术除术中出血量外，没有显示除额外的优势。但这是一项以西方患者为研究人群的研究，具体手术方式没有细分人群，腹腔镜手术的获益人群需要进一步划分。
围手术期综合治疗
新辅助治疗是否能延缓患者进展？
PRODIGY:A Phase III Study of Neoadjuvant Docetaxel, Oxaliplatin, and S-1 Plus Surgery and Adjuvant S-1 Versus Surgery and Adjuvant S-1 for Resectable Advanced Gastric Cancer
内容概览：D2 根治术后辅助化疗是局部晚期胃癌（LAGC）标准治疗方式。PRODIGY 研究是基于欧洲围手术期治疗 III 期临床研究的阳性结果，旨在评估多西他赛+奥沙利铂+S-1（DOS）方案新辅助后手术序贯 S-1 辅助治疗对比标准治疗对韩国 LAGC 患者的疗效。
20-75 岁 ECOG 评分 0-1 的经组织学证实的胃癌或胃食管结合部腺癌（临床分期 T2-3N1 或 T4N 任意）患者随机接受 D2 手术序贯 S-1 治疗（SC 组）或新辅助 DOS 后 D2 根治术序贯辅助 S-1（CSC 组）治疗。主要研究终点为 PFS。
2012 年 1 月 18 日至 2017 年 1 月 2 日，韩国 18 个研究中心，266 例患者随机至 CSC 组，264 例随机至 SC 组，两组接受治疗的患者数分别为 238 例和 246 例。截止 2019 年 1 月 21 日数据截止时，仍有 176 例患者持续随访中。平均随访时间 38.6 个月。与 SC 组相比，CSC 延长了患者 PFS（HR = 0.70，P = 0.023）。3 年 PFS 率两组分别为 66.3% 及 60.2%。安全性方面，患者耐受性良好。
思考：
对于韩国 LAGC 患者，新辅助 DOS 作为围手术期治疗的一部分，是有效并且安全的。
晚期患者药物治疗探索
提高抗 HER2 药物治疗疗效：如何精准筛选优势人群？
HER2 Expression, Test Deviations, and Their Impact on Survival in Metastatic Gastric Cancer: Results From the Prospective Multicenter VARIANZ Study
内容概览：曲妥珠单抗是目前唯一获批用于 HER2 阳性转移性胃癌（mGC）一线治疗的靶向药物，但并非所有患者都可以从曲妥珠单抗治疗中获益。多中心VARIANZ研究旨在评估 mGC 患者对于曲妥珠单抗治疗反应或耐药的原因。
德国 35 个研究中心的 mGC 患者共随访 48 个月。HER2 状态经过中心实验室免疫组化和 FISH 确认。HER2 基因表达状态经过 qPCR 检测。
共纳入 548 例 mGC 患者，经中心实验室检测 77 例（14.1%）患者 HER 2 阳性。83 例（22.7%）研究中心检测 HER2 阳性的患者，中心实验室没有确认阳性结果。与未经中心实验室确认 HER2 阳性的患者相比，经过中心实验室确认的 HER2 阳性患者使用曲妥珠单抗治疗生存期显著延长（20.5 vs 10.9 HR = 0.42， P肿瘤细胞 HER2 染色 ≥ 40% 以及 HER2 扩增率 ≥ 3.0 可以作为预测曲妥珠获益的预测阈值。
思考：
临床确实发现 HER2 阳性患者对曲妥珠治疗疗效欠佳的现象。基于目前免疫组化及 FISH 检测，对于 mGC 患者 HER2 阳性状态的判读存在地方性差异。对于 HER2 靶向药物的疗效判断，应该考虑 HER2 阳性判断的阈值以及表达的异质性等因素。量化 HER2 表达和扩增水平有利于筛选 HER2 靶向治疗的优势患者。
免疫维持是否可以为患者带来获益？
Phase III Trial of Avelumab Maintenance After First-Line Induction Chemotherapy Versus Continuation of Chemotherapy in Patients With Gastric Cancers: Results From JAVELIN Gastric 100
内容概览：JAVELIN Gastric 100 研究是一项全球化、开放标签的 III 期临床研究，该研究旨在评估局部晚期/转移性 HER2 阴性晚期胃癌或胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者一线化疗后使用 PD-L1 抗体 Avelumab 维持治疗对比继续化疗的疗效。
研究纳入初治、不可切除局部晚期/转移性 HER2 阴性晚期 GC/GEJC 患者。接受一线奥沙利铂/氟尿嘧啶诱导治疗 12 周后未出现疾病进展的患者按 1:1 比例随机分配接受每两周 1 次的 PD-L1 单抗 Avelumab（10 mg/kg）维持治疗，或继续进行化疗。分层因素包括地区 (亚洲与非亚洲)。研究主要终点总人群的 OS 和 PD-L1 阳性患者的 OS。
805 例患者接受了诱导治疗，其中 499 例患者被随机接受 Avelumab 或化疗，Avelumab 组和化疗组分别有 249 例和 250 例，2019 年 9 月 13 日数据截止时，最短随访时间为 18 个月，诱导治疗后 Avelumab 组和化疗组的中位 OS 分别为 10.4 个月和 10.9 个月（HR = 0.91，P = 0.1779）。2 年生存率分别为 22.1% 和 15.5%。PD-L1 阳性患者 OS 的 HR 为1.13（95%CI：0.57-2.23）。在无转移患者亚组中，Avelumab 治疗显示出潜在获益（n = 114，HR = 0.55），但是，在亚洲患者（n = 114，HR = 0.90）和其他亚组中未观察到 OS 获益趋势。两治疗组的 PFS 率类似（HR = 1.04），客观缓解率分别 13.3% 和 14.4%，12 个月持续缓解率为 62.3% 和 28.4%。Avelumab 组的治疗相关不良事件发生率 (所有级别/≥ 3 级) 为 61.3%/12.8%，化疗组为 77.3%/32.8%。
思考：
晚期胃癌患者的维持治疗，始终充满争议，包括曲妥珠单抗的维持治疗也没有定论。与维持化疗相比，Avelumab 维持治疗在局部晚期/转移性 HER2 阴性晚期胃癌或胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者中表现出更好的临床活性和安全性，但是未能达到主要终点，在总人群或 PD-L1 阳性人群中并没有显示更优的 OS 结果。
免疫检查点抑制剂是否能够扩大获益人群？
Low Programmed Death-Ligand 1–Expressing Subgroup Outcomes of First-Line Immune Checkpoint Inhibitors in Gastric or Esophageal Adenocarcinoma
内容概览：FDA 已批准纳武利尤单抗一线治疗晚期胃腺癌或食管腺癌（GEAC）且无论 PD-L1 表达如何。但是，免疫检查点抑制剂（ICIs）对 PD-L1 低表达患者的疗效尚不清楚。
研究旨在重建随机 III 期试验 PD-L1 CPS 亚组的未报告 Kaplan-Meier（KM）图，对比 GEAC 一线治疗中添加 ICIs 与常规化疗的效果。采用图形重建算法 KMsubtraction 从描述总体或亚组队列的报告总生存和无进展生存 KM 图估计事件发生时间结果，并对整个队列中来自报告亚组的患者进行二次分配。通过排除匹配患者，重新获得了未报告亚组的 KM 图，并进行生存分析。
纳入CheckMate-649、KEYNOTE-062和KEYNOTE-590研究。确定了两个未在原始文章报道数据中的两个 PD-L1 亚组：CheckMate-649 中的 PD-L1 CPS 1-4 和 KEYNOTE-062 中的 PD-L1 CPS 1-9。与化疗相比，两个 PD-L1 亚组中 ICI 联合化疗组的 OS 和 PFS 没有显著差异。在 KEYNOTE-062 PD-L1 CPS 1-9 亚组中，使用帕博利珠单抗治疗的患者肿瘤进展风险增加（HR = 2.092，95% CI：1.661-2.635，P＜0.001）。
思考：
使用 KMsubtraction 重新获取了关键临床试验原文中未报告的 PD-L1 亚组数据，这些数据表明，在低 PD-L1 表达 GEAC 患者的化疗中添加 ICI 缺乏获益。
新药探索
Andecaliximab
Phase III Study to Evaluate Efficacy and Safety of Andecaliximab With mFOLFOX6 as First-Line Treatment in Patients With Advanced Gastric or GEJ Adenocarcinoma (GAMMA-1)
内容概览：Andecaliximab（ADX）单克隆抗体是一种MMP9抑制剂。MMP9 在许多实体瘤和所有胃癌中过表达的蛋白质。MMP9 的作用是重塑细胞外基质，与肿瘤的生长和转移密切相关。I 期和 Ib 期研究显示，ADX 联合 mfolfox6 对于胃或胃食管结合部腺癌（GEJ）具有良好的抗肿瘤活性。
III 期多中心随机双盲安慰剂对照研究旨在评估 mfolfox6 联合 ADX 或安慰剂，对于初治 HER2 阴性胃或 GEJ 患者的疗效和安全性。入组患者按 1：1 随机分为给予 mfolfox6+ADX 或 mfolfox6+安慰剂治疗。主要研究终点是总生存期（OS），次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）以及安全性。
2015 年 9 月至 2017 年 5 月，432 例患者随机入组，治疗组 218 例，安慰剂组 214 例。中位 OS 两组分别为 12.5 个月和 11.8 个月。中位 PFS 分别为 7.5 个月和 7.1 个月，ORR 分别为 51% 和 41%。亚组分析显示 ≥ 65 岁患者 OS 及 PFS 改善更为显著。两组安全性无显著差异。
思考：
随然研究没有得到阳性结果，这只能表明 ADX 的加入对于未经选择患者没有显著改善 OS，但敏感性分析显示该药物可能对 65 岁以上老年患者有益。胃癌的异质性可能与细胞外基质的异质性有关，导致老年人群的特异性敏感性。
早期多学科干预措施可以改善患者生存
Early Interdisciplinary Supportive Care in Patients With Previously Untreated Metastatic Esophagogastric Cancer: A Phase III Randomized Controlled Trial
内容概览：本研究为单中心、开放性、随机 III 期研究。纳入初诊晚期食管癌或胃癌患者 38 例，以 2：1 随机分配至早期多学科支持治疗联合一线标准治疗组（ESC 组）或一线标准治疗组（SC 组）。依照研究方案，ESC 组患者在化疗前由多学科团队完成营养状态、心理状态及生活质量（QoL）评估，制定个体化及心理支持治疗方案。
开始化疗后，ESC 组患者每 3 周进行周期性评估并调整干预措施；SC 组患者不接受多学科团队的早期主动干预，但有权根据自身情况或医生建议进行营养及心理咨询治疗。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括 QoL 评分、客观缓解率（ORR）和不良反应（AEs）。
研究结果显示，早期营养及心理支持联合标准一线化疗对比单纯化疗可显著延长晚期食管癌、胃癌患者生存时间，OS 从 11.9 个月延长至 14.8 个月，显著降低 32% 死亡风险。胃癌患者群体的营养及心理康复支持治疗可不受地区限制进行开展。
思考：
营养支持是肿瘤患者治疗中不可或缺的一部分，但始终没有高级别临床证据。本研究证实以患者为中心，通过多学科综合治疗模式可以改变上消化道肿瘤（食管癌、胃癌等）晚期患者的临床结局。
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策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS