雌激素通过雌激素受体α（ERα）减少食物摄入 、增加生理活动和能量消耗来产生抗肥胖作用。下丘脑腹内侧核腹外部分（vlVMH）表达ERα的神经元除了能够调控能量消耗以外，还可以调控社交行为、攻击行为、社会探索行为以及雌性动物的葡萄糖代谢。
5-羟色胺神经元（5-HT）主要参与调控焦虑、抑郁等情绪，也参与奖赏,睡眠-觉醒,成瘾等过程。
2022年1月19日美国贝勒医学院徐勇研究团队揭示了中缝背核5-HT神经元作为vlVMH脑区ERα神经元调控能量代谢的下游神经节点。
图2：慢性激活ERα- vlVMH引起的能量代谢变化
化学遗传学技术慢性激活vlVMH脑区表达ERα的神经元（以下简称ERα- vlVMH）后雌性或雄性小鼠的生理活动持续增加3小时、促进棕色脂肪组织产热持续6小时（图1）。高脂饮食可以增加切除卵巢雌性小鼠的体重，但反复激活ERα- vlVMH神经元后能够阻止小鼠增加体重。
2020年该研究团队发现ERα- vlVMH神经元投射到中缝背核（DRN），以下简称ERα- vlVMH DRN环路。在体电生理实验发现小鼠在寒冷环境下（4℃）或饥饿后重新进食时ERα- vlVMH DRN环路神经元放电频率增加，在高温（40℃）或饥饿状态下该环路神经元放电频率降低。而雌性小鼠在摘除卵巢后能够阻断上述温度环境引起的ERα- vlVMH DRN环路神经元活性变化。
在激活ERα- vlVMH DRN环路能促进小鼠的生理活动、棕色脂肪产热，抑制该神经环路后小鼠生理活动减弱，体温降低。在DRN脑区注射谷氨酸受体拮抗剂后激活该环路并不会引起小鼠体温的升高。
图2：ERα- vlVMH 5-HT -DRN环路示踪
病毒示踪实验进一步表明ERα- vlVMH神经元投射到中缝背核（DRN）的神经元主要为5-HT神经元(简称为ERα- vlVMH 5-HT -DRN环路神经元，图2)，形成兴奋性突触连接。
为进一步探究5-HT神经元是否参与ERα- vlVMH介导的上述代谢功能，研究人员通过工具小鼠特异性慢性激活ERα- vlVMH 5-HT -DRN环路后促进小鼠生理活动和棕色脂肪产热，这种效应随后在抑制该神经环路后不复存在。
图3：病毒策略特异性敲除vlVMH脑区ERα
进一步通过病毒策略特异性敲除ERα后，激活vlVMH 投射到DRN脑区5-HT环路后并不会促进雌性小鼠的生理活动，也不促进棕色脂肪组织产热。
总的来说，本文揭示了中缝背核5-HT神经元作为下游脑区参与下丘脑雌激素受体α神经元调控能量代谢过程，这种促进能量代谢的作用或许有助于减肥。
【参考文献】
1.Ye et al., An estrogen-sensitive hypothalamus-midbrain neural circuit controls thermogenesis and physical activity，Sci. Adv. 8, eabk0185 (2022)
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