用于药物递送的工程化
精准纳米粒
Michael J. Mitchell, Margaret M. Billingsley, Rebecca M. Haley, Marissa E. Wechsler, Nicholas A. Peppas & Robert Langer
摘要：近年来，纳米粒的发展已经拓展到临床应用领域。纳米粒的研发是为了克服普通疗法的局限性和不同患者群体、不同疾病中系统的、微环境和细胞的生物屏障的异质性。克服患者的个体差异也可以通过精准治疗实现，其中个性化干预措施能够提高治疗效果。尽管如此，纳米粒的研发依然继续聚焦于优化基于通用型解决方案的递送平台。随着脂质体、聚合物和无机纳米粒的设计方式越来越精细，纳米粒开始以更个性化的方式优化药物递送，从而进入精准医疗时代。在本综述中，我们讨论了用于提高精准治疗的非个性化和精准化设计的先进纳米粒。聚焦于克服结构异质性屏障递送的纳米粒设计的研究进展，讨论常见递送体系中能够提高效率的智能化纳米粒的设计，从而为纳米粒的精准应用提供“量体裁衣”式的设计，最终改善患者的总体预后。
Mitchell, M.J., Billingsley, M.M., Haley, R.M.et al.Engineering precision nanoparticles for drug delivery.
Nat Rev Drug Discov20, 101–124 (2021).
工程纳米材料在提高疾病诊断和治疗特异性方面具有广阔的前景。纳米技术可以通过细胞特异性靶向、分子转运到特定细胞器和其它方法克服传统递送的局限性——从生物分布等宏观问题到细胞内运输等微观屏障等。为了促进这些有前景的纳米技术的实现和临床转化，美国国家科学技术委员会（National Science and Technology Council, NSTC）于2000年启动了国家纳米技术倡议（National Nano-technology Initiative, NNI），并概述了该领域的明确计划和重大挑战。这一举措支持了纳米领域的最新研究和纳米技术的进步，其中纳米粒（nanoparticles, NP）成为了研究报告和研究进展的重要组成部分。
纳米粒可提高包载药物的稳定性和溶解性，并促进药物跨膜转运和延长循环时间，从而增加安全性和有效性。基于此，纳米粒的研究已广泛开展，并且在体外和小动物模型中得到了可观的结果。然而，尽管NNI推动了纳米粒的广泛研究，但可供临床患者使用的纳米药物的数量却远远低于该领域的预期，部分原因是动物研究和人类研究之间存在转化差距。这种差距源于缺乏对动物和人体之间生理、病理学差异的认识，特别是这些差异如何影响纳米药物在体内的行为和功能。物种间的差异并不是限制纳米粒临床转化的唯一因素。患者之间的差异也会限制纳米药物的成功与否，纳米药物在不同类别患者之间的作用研究目前依旧非常有限。因此，在获批的纳米药物中，很少被推荐为一线治疗药物，而且许多药物仅在一小部分患者中显示出症状改善。这是由于病变组织的生长、结构和生理改变了NP的分布和功能，而目前我们对疾病的生物学基础和患者之间的异质性尚未充分的探索。
许多早期NP无法克服生物递送屏障，但最近的NP可利用控制合成策略来设计，嵌入复杂的结构、生物响应基团和靶头，从而增强递送能力。因此，这些NPs可以作为更复杂的系统来应用，包括纳米载体介导的联合疗法（通过改变多个途径作用于特定的大分子以最大化治疗效果），靶向细胞周期的特定阶段或克服耐药性机制。
最近的热点是围绕克服特定患者亚群或疾病状态的生物屏障而设计纳米粒，部分归因于精准或个性化医学的日益流行以及精准医学计划（PrecisionMedicine Initiative, PMI）的创建。精准医疗的目标是利用患者信息，如基因特征、环境暴露或合并症等来制定个性化的治疗计划。精准医疗的应用最大限度地减少了患者个体化差异的影响，并考虑到更准确的患者分层，提高药物特异性和优化剂量或联合用药策略。然而，精准治疗与其他药物治疗一样面临着相同的生物学屏障，从而限制了它们的临床潜力。因此，基于患者信息和工程化理念而设计的新型NP，旨在克服不同患者群体中的特定屏障，能够极大地改善精准医学疗法的实施和响应性。
本综述聚焦于纳米药物的最新研究进展，期望促进精准药物的临床转化和改善患者的特异性治疗反应，同时强调生物材料和生物工程技术的革新对克服生物屏障和患者异质性的重要性。本综述还介绍了NNI和PMI为实现个体化治疗目标所取得的进展。尽管纳米粒已成功应用于精准诊断，但本综述侧重于药物治疗的精准递送，因为我们相信这些药物在未来将极大地影响纳米粒的精准应用。此外，我们还讨论了制约纳米粒成功应用的生物屏障，并批判性地回顾了为克服生物屏障设计纳米粒的合理性。本文还综述了数十年来纳米粒研究的分布和递送趋势，探讨了纳米粒特性对治疗响应的影响。这些新兴的方向（具有特定功能的工程化纳米粒研究）对纳米粒应用于癌症医学、免疫治疗和体内基因编辑的临床转化带来了新的机遇，具有极其重要的意义（图1）。
图1. 精准医学应用的生物屏障。纳米粒（NP）可克服的生物屏障（内环）及受益于NP（外环）的精准医学应用亮点工作。正如本综述所述，智能化设计的NP可以通过提高递送来增强高精准药物的性能，从而加速其临床转化。CAR-嵌合抗原受体；EGFR-表皮生长因子受体；EPR-高渗透长滞留效应；gRNA-向导RNA；RNP-核糖核蛋白。