夜间酸突破疾病（nocturnal acid breakthrough，NAB）是指在应用质子泵抑制剂（PPI）治疗的过程中，患者夜间胃内pH值小于4的时间持续超过60分钟，并出现烧灼感、反酸等症状，是使用PPI的常见并发症。
NAB的发生机制
这一现象的发生机制可主要总结为以下几点：
夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多；
PPI类药物针对胃内壁细胞上激活的质子泵产生抑制作用，而质子泵多于夜间更新，故活跃的质子泵数目较日间减少，导致PPI抑酸作用减弱；
夜间胃内缺少食物刺激，激活的质子泵数目少，加之PPI的血浆半衰期仅在0.5~1小时，未被结合的质子泵在血药浓度下降后被激活，发生逃逸；
幽门螺旋杆菌（Hp）影响胃酸分泌，在此背景下，Hp阴性者发生NAB的概率高于Hp阳性者[1]；
肝药酶CYP2C19的基因多态性也是NAB发生的重要原因之一，该酶在人体内存在强代谢型EM和弱代谢型PM，其基因型直接影响相关PPI的代谢，导致血药浓度变化。
第1代PPI中的奥美拉唑、兰索拉唑等就是以肝药酶CYP2C19为主要代谢途径，故易受该酶基因多态性的影响；而泮托拉唑具有双酶代谢途径（P450酶与转磺酶），有研究显示，泮托拉唑与P450酶的亲和力相比其他PPI最低，其代谢对CYP2C19的依赖程度也较小[2, 3]；第2代PPI中的艾司奥美拉唑主要通过CYP3A4酶途径代谢，受CYP2C19酶的影响相对较小；而雷贝拉唑经非酶途径代谢，也基本不受CYP2C19酶的影响。在强代谢型EM型个体中，由CYP2C19为主要代谢途径的PPI快速代谢分解，导致了酸分泌的迅速恢复，这也是NAB发生的原因之一。
与临床疾病的关系
发生NAB的患者在规律服用PPI后仍可在夜间出现胃食管反流的相关临床表现，通常描述为感到烧心、胸腹疼痛加重，对睡眠造成严重影响。而对于本身就患有胃酸相关疾病的患者来说，NAB的发生可能使原有疾病加重、进展。
例如，在食管疾病中，严重反流性食管炎可造成穿通性的黏膜损伤，进而导致食管的运动障碍，不但累及食管下括约肌，食管体部亦可受累，这就使得食管暴露于反流的酸性胃内容物的时间延长，因此在NAB期间胃食管反流疾病（GERD）的症状较白天加重，长此以往，便形成恶性循环。且有研究表明，在患有反流性食管炎的患者中，夜间食管pH值低于4.0的时间长于白天，提示夜间酸突破可能是导致严重的反流性食管炎（LA分级为C级和D级）出现PPI抵抗的主要机制[4]。Barrett食管患者因为对酸的敏感性下降，常伴有无症状的持续的夜间酸反流，所以对这部分患者来说，避免NAB的发生能减少细胞化生，使其病理学表现在一定程度上好转。
在胃和十二指肠疾病中，持续的抑酸治疗是促进溃疡修复的主要策略，如果pH>4.0维持17~18 h，则预期愈合率达到100%；当胃液pH>3.0的时间小于6 h，则愈合不佳。一项研究对比了存在和不存在NAB的消化性溃疡患者中溃疡愈合率时发现，有NAB现象的患者溃疡愈合持续时间更长，而且会降低Hp的根除率。血小板的聚集和血浆凝血功能与胃液pH也关系密切，血小板和血浆的凝血系统功能会随着胃pH值的降低受到抑制，在pH>6.0时，体液及血小板诱导的止血作用才能发挥；当pH
由此可见，治疗NAB具有非常重要的临床意义。
治疗方法
对于NAB，目前临床还未发现理想的治疗手段，对症处理仍是主要的对策。由于PPI是治疗各类酸相关疾病的首选用药，所以临床工作者最初试图通过调整给药剂量和给药时间以抑制夜间胃酸分泌过多。
在仅采用PPI单药治疗NAB的方案中，有研究发现每日服用双倍标准剂量（40 mg）的PPI 可以起到防止NAB的效果[5]，另一方面，调整PPI的给药时间，如将给药时间规定在晚餐前，疗效显著优于在白天给药[6]。2004年的一项临床实验证实，采用分次给药（PPI 20 mg，bid）可使PPI在夜间达到理想的抑酸效果[7]，该研究描述为：通过24小时动态pH监测发现，在每日单次服药PPI的受试者的NAB发生率为100%的同时，采用分次服药的NAB发生率明显降低，并在第二晚达到最佳效益，到第六晚时，仅45%的患者出现了NAB现象。除此以外，选择不同种类的PPI药物也在一定程度上改善疗效：有研究称使用长效PPI（如艾普拉唑）可以在保证疗效的情况下，减少给药剂量至10 mg qd[8]。
虽然PPI作为治疗胃酸相关疾病的一线用药，但仍存在一些不足：部分药物疗效受到CYP2C19基因型的影响，抑酸作用有限；不受CYP2C19基因型影响的药物作用稳定、持久，却因为药效的发挥时间延迟，无法起到快速缓解临床症状、减轻患者痛苦的作用。
基于此，部分研究提出在PPI的基础上加用其他种类的抑酸药物。H2受体拮抗剂（H2RA）可以抑制阻断胃壁细胞的H2受体，睡前添加H2RA可减少胃内pH[9]。目前，每日2次PPI联合睡前服用H2RA已经成为NAB的主要防治手段。然而在一项长期研究中发现，由于H2RA的快速耐受性，尽管PPI联合H2RA的方案（奥美拉唑20 mg bid +雷尼替丁300 mg h.s.）可显著减少夜间胃酸的出现，这种现象对大多数人来说只是暂时的，在治疗1周时患者对药物的反应性就明显降低[10]。由此可见，PPI+H2RA也并不能作为长期治疗NAB的最佳手段。
近年来，一款新型钾离子竞争型抑酸药（P-CAB）制剂被应用于GERD的治疗，该药在水溶液中具有较高的溶解性和稳定性，且对强酸有抵抗力，这些特性都有助于其在胃壁细胞小管内显著积累，进而长时间地保留在胃内。同样地，由于主要通过肝脏药物代谢酶CYP3A4进行代谢，P-CAB制剂的抑酸作用不受CYP2C19基因型影响，在强代谢基因型患者中仍可维持令人满意的胃pH值，从而减轻了个体差异性。在临床实验中，对比PPI类药物，P-CAB制剂在治疗GERD的同时也表现出对于NAB人群的治疗优势。
此外，含有碱性药物（例如碳酸氢钠）的速释PPI复方制剂也是可选的一种治疗策略。在药理机制方面，碳酸氢钠可以增加胃的pH值，并形成一个化学保护伞来保护PPI药物，使其安全地到达十二指肠吸收；碳酸氢钠可以刺激胃泌素的临时释放，胃泌素水平的增加使壁细胞在被胃酸降解之前吸收PPI；同时碳酸氢钠可作为抗酸剂，迅速中和胃酸，可更快地缓解症状。一些药代/药效动力学研究显示，相比于缓释PPI制剂，奥美拉唑碳酸氢钠复方制剂的Tmax更短，Cmax更高[11]。多项研究[12-15]也表明，与其他缓释PPI相比，奥美拉唑碳酸氢钠复方制剂在控制夜间pH方面更有优势。在一项随机对照研究[16]中，比较了奥美拉唑碳酸氢钠复方制剂与兰索拉唑、艾司奥美拉唑的起效速度、持续时间、控制NAB方面的疗效，结果显示奥美拉唑碳酸氢钠组服用后15 min起效，胃内pH升至4以上，而艾司奥美拉唑晚3 h，兰索拉唑晚5 h；同时从抑制夜间（22:00-06:00）胃内pH的持续时间来看，奥美拉唑碳酸氢钠组也显著长于对照组，见下图。
奥美拉唑碳酸氢钠与兰索拉唑、艾司奥美拉唑
的起效速度与持续时间比较
目前临床上已经有使用奥美拉唑/碳酸氢钠复方制剂治疗GERD、消化道溃疡等酸相关疾病的方案[17, 18]。美国胃肠病学会（ACG）在2022年发布了最新的《胃食管反流病诊断和治疗指南》[19]，相比其他PPI，指南明确推荐了奥美拉唑碳酸氢钠用于控制夜间胃内pH值，特别是入睡后的前半夜（4小时）。所以在NAB的患者中，应用奥美拉唑/碳酸氢钠复方制剂或许能成为行之有效的治疗策略。
参考文献(下滑查看全部)
1. van Herwaarden, M.A., M. Samsom, and A.J. Smout, Helicobacter pylori eradication increases nocturnal acid breakthrough. Aliment Pharmacol Ther, 2000. 14(7): p. 961-2.
2. Li, X.Q., et al., Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos, 2004. 32(8): p. 821-7.
3. Sachs, G., et al., The pharmacology of the gastric acid pump: the H+,K+ ATPase. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995. 35: p. 277-305.
4. Adachi, K., et al., Predominant nocturnal acid reflux in patients with Los Angeles grade C and D reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol, 2001. 16(11): p. 1191-6.
5. Hatlebakk, J.G., et al., Nocturnal gastric acidity and acid breakthrough on different regimens of omeprazole 40 mg daily. Aliment Pharmacol Ther, 1998. 12(12): p. 1235-40.
6. Pehlivanov, N.D., et al., Comparison of morning and evening administration of rabeprazole for gastro-oesophageal reflux and nocturnal gastric acid breakthrough in patients with reflux disease: a double-blind, cross-over study. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18(9): p. 883-90.
7. Hammer, J. and B. Schmidt, Effect of splitting the dose of esomeprazole on gastric acidity and nocturnal acid breakthrough. Aliment Pharmacol Ther, 2004. 19(10): p. 1105-10.
8. Karyampudi, A., et al., Esophageal Acidification During Nocturnal Acid-breakthrough with Ilaprazole Versus Omeprazole in Gastroesophageal Reflux Disease. J Neurogastroenterol Motil, 2017. 23(2): p. 208-217.
9. Wang, Y., et al., Additional bedtime H2-receptor antagonist for the control of nocturnal gastric acid breakthrough. Cochrane Database Syst Rev, 2009(4): p. Cd004275.
10. Fackler, W.K., et al., Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology, 2002. 122(3): p. 625-32.
11. Center for Drug Evaluation and Research. Application Number: 21-849. Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s).
12. 奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在空腹条件下的人体生物等效性试验.
13. Castell, D., Review of immediate-release omeprazole for the treatment of gastric acid-related disorders. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(14): p. 2501-10.
14. Katz, P.O., Review article: putting immediate-release proton-pump inhibitors into clinical practice--improving nocturnal acid control and avoiding the possible complications of excessive acid exposure. Aliment Pharmacol Ther, 2005. 22 Suppl 3: p. 31-8.
15. Orbelo, D.M., et al., Once-daily omeprazole/sodium bicarbonate heals severe refractory reflux esophagitis with morning or nighttime dosing. Dig Dis Sci, 2015. 60(1): p. 146-62.
16. Katz, P.O., et al., Comparison of the effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprazole capsules and delayed-release esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptoms. Aliment Pharmacol Ther, 2007. 25(2): p. 197-205.
17. Katz, P.O., L.B. Gerson, and M.F. Vela, Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol, 2013. 108(3): p. 308-28; quiz 329.
18. 《临床路径治疗药物释义》专家组, 临床路径治疗药物释义(消化病分册) 2015: 中国协和医科大学出版社.
19. Katz, P.O., et al., ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol, 2022. 117(1): p. 27-56.