【本文摘要】
1、晚期胰腺癌恶性度极高，探索性研究未见曙光，一线治疗耐药后无标准治疗方案；
2、NAPOLI-1显示了伊立替康脂质体组合（脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸）的疗效证据，真实世界的数据提供了类似的结果；
3、真实案例：61 岁女性患者接受了脂质体伊立替康组合治疗7个月后反应良好，拒绝手术及化疗后疾病进展，再次应用脂质体伊立替康组合治疗，疗效仍持续了 7 个月。
难对付的“癌中之王”——胰腺癌
胰腺癌是公认的“癌中之王”，尽管发病率不高，但死亡率却高得惊人。据统计，2020年中国癌症新发病例457万例，死亡人数300万，其中胰腺癌新发病例数12.5万，死亡病例数高达12.2万。胰腺癌起病隐匿、恶性程度高、进展速度快、术后易转移等都是胰腺癌生存期短的主要原因。
对于早期胰腺癌，手术切除仍是目前唯一的根治方式，但由于其起病隐匿，大多数情况下，癌症发现时已处于晚期，失去了手术治疗的机会，患者的中位生存时间仅为3-4个月。尽管近年来癌症的诊疗手段不断更新迭代，但针对胰腺癌的大多数研究并未表现出显著的临床疗效。
目前，系统性化疗仍是发生转移的晚期胰腺癌患者主要的治疗方式。2011年PRODIGE 研究证明的FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）方案和2013年MPAC试验证明的NP（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）方案较既往的吉西他滨单药相比，将患者的生存期显著延长，但总生存期仍不足一年。在一线方案进展后，二线治疗更是缺乏标准的治疗方案。因此，改善晚期胰腺癌患者的预后仍需要加倍努力探索。
NAPOLI-1试验带来曙光
2016年，新药（脂质体伊立替康；Onivyde）问世，随机 III 期 NAPOLI-1试验中，伊立替康脂质体组合（脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸）用于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌获得了较好的疗效，被美国PDA批准成为晚期胰腺癌治疗的二线标准方案。但脂质体伊立替康尚未在我国上市，积极探索二线方案仍是我们的重要课题。
自NAPOLI-1试验以来，真实世界的数据提供了很多类似的结果。近期一个案例尤为特别，在吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇治疗失败后的二线治疗中，患者对 NAPOLI-1方案不仅表现出长期延长的药物反应，并且在再次应用时出现了再激发反应，继续延长了患者的生存期。这种重新激发的案例较为罕见，我们一起来看看这位患者的经历。
晚期胰腺癌患者曲折的抗癌历程
一名61岁女性于2018年11月以“黄疸”为主要症状入院。患者在一个多月前出现黄疸，进行性加重，并出现全身瘙痒的症状。除了高血压，患者没有其他病史，患者母亲在70多岁时死于胰腺癌。
入院后化验总胆红素为 6.3 mg/dL，AST 190 IU/L，ALT 287 IU/L，ALP 441 IU/L，CA 19-9 8840 U/mL。增强CT检查发现胰腺有直径1.4 cm 的肿物，进一步的MRI发现了多处肝转移。超声内镜活检确诊为胰腺导管腺癌伴多发肝转移。
患者以吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇作为一线化疗方案，两个周期后，病情稳定，但四个周期后进行病情评估，疾病进展了。此时化验，AST 22 IU/L，ALT 8 IU/L，ALP 59 IU/L，CA 19-9 8961 U/mL。
在二线治疗时，给予患者NAPOLI方案：脂质体伊立替康 70 mg/m2、5-FU 400 mg/m2 静脉推注2400 mg/m2 ，每两周连续输注并持续了6 个月。期间，患者出现了程度一级的腹泻，通过止泻治疗缓解了，未出现其他不良反应。在两个疗程后患者出现了发热，确诊为梗阻性胆管炎，经胰内镜及抗生素治疗后好转。
期间化验CA 19-9显著下降（图1），2020年1月，CT显示仅存在体积缩小的胰腺原发肿块（图2b），MRI提示除胰腺原发肿瘤外，没有肝转移及其他肿块，可选择手术治疗，但患者及家属因经济等原因拒绝了。为降低治疗费用，患者增加了化疗的间隔，并在2020年2月26日之后患者失访，两个月没有回院。
图2. (a)脂质体伊立替康治疗前，胰腺癌的原发灶和多发性肝转移。(b)脂质体伊立替康五个月后，原发灶体积缩小，肝转移消失
停药两个月后，患者病情加重，确诊为广泛肝转移（图2 c-e），经多方考量，决定重新应用NAPOLI方案。治疗再次有效，共持续了7个月（2020年7月–2021年1月），CT 显示胰腺肿物减小，转移病灶均有所改善。
由于患者的身体状况，治疗时延长了给药间隔，在11个周期给药后，CT 证实疾病进展并停止化疗。这名患者对脂质体伊立替康组合第一次应用有反应7个月，13个周期，再次应用反应期7 个月，10个周期。最后，患者在停止化疗两个月后不幸去世，总生存期为20个月，再次应用的无进展生存期为 7 个月。
图2.(c-e)在重新使用脂质体伊立替康之前，广泛的多发性肝转移、腹水、原发肿块的大小增加和肺转移。(f-h)再次使用脂质体伊立替康后6周，改善多器官转移并减少原发病灶。
小结
上文中这一真实世界的病例，是关于脂质体伊立替康重复激活（激发-停止治疗-重新激发）的报告。患者总共接受了14 个月的二线脂质体伊立替康治疗，共23 个周期，获得20个月的总生存期，实现了使用 NAPOLI 方案二线治疗获得了长期生存的稳定状态。在不良反应方面，患者表现出一次一级腹泻，且得到了有效控制，没有观察到中性粒细胞减少症。
该案例说明，晚期胰腺癌中，在以吉西他滨为基础的方案失败后，NAPOLI方案可能是二线最容易接受的治疗方法，且安全性良好。目前化疗仍是胰腺癌治疗的基础，如何选择合适的方案和合适的人群是治疗的关键。相信随着研究的深入，胰腺癌的治疗终会跨上一个新台阶，长期生存终会实现。
参考文献：Consistent Response on Challenge and Rechallenge of Liposomal Irinotecan in a Patient with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma Previously Treated with Gemcitabine plus Nab-Paclitaxel: A Case Report.Seong-Ryong Kim,Hyun Jung Lee,Dalyong Kim.Case Rep Oncol 2021;14:1882–1888.DOI: 10.1159/000521315 https://www.karger.com/Article/FullText/521315.